免疫治疗的加入为胃癌诊疗带来了翻天覆地的变化，书写了胃癌诊疗的新格局。但我国胃癌治疗工作仍然任重道远，诸如免疫治疗相关生物标志物的探索与检测、胃癌分子分型细化，以及免疫治疗在围术期及HER2阳性晚期胃癌中的应用等，均面临着巨大的机遇与挑战。在2022年9月17日默沙东肿瘤学术周胃癌高峰论坛召开之际，【肿瘤资讯】特别邀请到同济大学附属东方医院的李进教授、天津医科大学肿瘤医院的梁寒教授，就胃癌免疫治疗的相关热点话题进行分享。
专家简介
同济大学东方医院肿瘤医学部主任
亚洲肿瘤联盟（FACO）主席
CSCO基金会理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员
国家卫健委能力建设与继续教育肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员
中国医学继续教育学会腹部肿瘤专委会副主任委员
Cancer Science副主编
天津医科大学肿瘤医院胃癌中心主任
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
中国医师协会肿瘤外科专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学会胃肠学组副组长
中国抗癌协会整合医学专业委员会常委
卫生部全国肿瘤规范化诊治专家委员会委员
天津市抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
《中国肿瘤临床》常务副主编
首届天津名医
入选爱思唯尔（Elsevier）2021中国高被引学者
入选2021中国肿瘤科研专家提名榜“研”值巅峰奖
主持国家级、省部级等各项课题10余项，曾获国家科技进步二等奖；中华医学会、国家教育部科技进步一等奖；湖北省科技进步一等奖、天津市科技进步二等奖；中国抗癌协会三等奖。出版专著、译著10部，发表论文460余篇，其中SCI论文150余篇。
免疫治疗占领高地，新型疗法百花齐放
谈及胃癌领域的新进展，首先非常欣喜地看到免疫治疗已经走进胃癌的一线治疗，走向了前台。对于HER2阴性患者，通过化疗联合PD-1单抗已经取得重大突破；对于HER2阳性患者，在化疗联合曲妥珠单抗后再联合PD-1单抗也有很好的临床疗效；对于错配修复基因缺失患者，甚至可以完全不用化疗，而单独使用PD-1单抗，亦或是未来可以联合其他免疫检查点抑制剂。当前，以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂已经成为胃癌的标准用药，而免疫治疗已经成为胃癌治疗的主要阵地。
在靶向治疗领域，FIGHT研究1证实FGFR2b抑制剂对FGFR2b阳性胃癌的近期疗效显著且安全性良好。目前针对FGFR2b靶点，已正在全国范围内开展针对中国人群的Ⅲ期临床研究。此外，对于众人所关心的细胞免疫治疗，目前在胃癌领域主要集中于CLDN18.2靶点，诸如CAR-T细胞治疗、抗体偶联药物（ADC）等的研究正在如火如荼地进行中，相信在不久的将来会有重大突破。
KEYNOTE-811带来破局之钥，
免疫联合治疗成果喜人
HER2阳性胃癌是胃癌中非常特殊的一种亚型。我国HER2阳性胃癌的整体检出率偏低，HER2阳性者仅占8%左右的比例2。虽然曲妥珠单抗的问世为HER2胃癌患者带来了较大的改善，但十几年来HER2阳性晚期胃癌的治疗格局一直未发生明显变化，其一线治疗仍然为化疗联合曲妥珠单抗为主。
进入免疫治疗时代以后，免疫治疗药物的加入使得胃癌的治疗取得了令人欣喜的成绩，特别是针对HER2阳性晚期胃癌的KEYNOTE-811研究3带来了令人鼓舞的成果。在KEYNOTE-811研究中，研究者在传统化疗加曲妥珠单抗的基础上，创新性地加入了PD-1抑制剂帕博利珠单抗。研究结果显示，相对于对照组，试验组的客观缓解率（ORR）得到了显著延长，超过70%3。而ORR超过70%也就意味着10个患者中至少有七八个患者可获得部分缓解（PR），甚至是完全缓解（CR），并且缓解期很长。这将为既往不可手术切术或潜在可切除的HER2阳性晚期胃癌患者带来了手术切除的机会。虽然目前KEYNOTE-811研究仅进行了期中分析，公布了ORR数据，但其入组已经结束，相关远期生存的数据还处于随访中，令人充满信心和期待。
免疫相关生物标志物具有重要临床价值，
需深入探索以更好指导临床
免疫治疗相关生物标志物是胃癌治疗中非常关键的科学问题之一，也一直备受关注。就PD-L1表达而言，在多个瘤种中均显示PD-L1阳性/高表达人群是免疫治疗的优势人群，而在胃癌中亦看到了同样的结果。虽然在胃癌的所有人群中无论PD-L1表达情况如何，均能从PD-1单抗联合化疗中获益，但PD-L1高表达人群获益程度更高。HER2状态是晚期胃癌一线治疗中需要首先获得的一个分子指标。对于HER2阳性胃癌标准治疗使用曲妥珠单抗联合化疗，KEYNOTE-811研究3短期结果提示在此基础上联合免疫可能进一步改善获益，而对于HER2阴性者使用PD-1单抗联合标准化疗已经成为共识。微卫星高度不稳定（MSI-H）是胃癌免疫治疗中另一个重要生物标志物，诚如帕博利珠单抗已获批MSI-H人群适应症，对于MSI-H人群使用免疫药物可取得显著获益。有关肿瘤突变负荷（TMB）指标，早年《新英格兰医学杂志》（NEJM）4就曾专门讨论过其与免疫治疗疗效呈正相关，对于免疫治疗具有重要指导意义。此外，在胃癌人群中约有10%为EB病毒阳性患者5，其与免疫细胞活性、PD-L1表达有一定关联，通常EB病毒感染者免疫原性更强，免疫治疗的疗效也更好。总体而言，上述所提及的几种生物标志物是目前在胃癌免疫治疗中具有重要临床价值的生物标志物。毫无疑问，有些标志物还需不断探索，以更好地指导临床。
RESOLVE研究确立围术期治疗新模式
我国胃癌以局部进展期胃癌为主，根据中国胃肠联盟最新统计数据显示，在超过20万例的患者中，局部进展期胃癌患者占据临床收治病例的70%6。这与日韩等国以早期胃癌为主的结构完全不同，因而日韩等国的术后单药、两药方案或欧洲围手术期的三药方案并不完全适用于我国的胃癌患者，因为我国可手术切除的局部进展期胃癌患者往往分期较晚，肿瘤负荷较大，单纯术后辅助治疗不足以满足患者预后需求。有关我国局部进展期胃癌围术期研究——RESOLVE研究7于2021年7月9日在《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）杂志上发表。这项大型的围术期三臂、随机对照、前瞻性多中心研究表明围术期治疗模式可以改善可切除局部进展期胃癌的无进展生存，该研究确定了我国局部进展期胃癌的围术治疗模式，中国临床肿瘤学会（CSCO）8和中国抗癌协会（CACA）胃癌诊疗指南也将围术期治疗模式更新为1A类证据推荐9。
胃癌免疫治疗进军围术期治疗，
KEYNOTE-585研究备受期待
近年来胃癌免疫治疗进展迅速，其在一线治疗取得了关键进展，免疫加化疗已经成为晚期胃癌的标准一线治疗8，并向围术期积极推进。目前国内学者在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以及美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）等国际会议中发表了一系列研究10-12，就其展示的初步结果而言可谓成果喜人。相对于历史对照中新辅助化疗仅有5%左右的病理学完全缓解（pCR）率13，免疫治疗的加入使得pCR率提高到20%~30%14。若免疫联合放疗，pCR率可达40%以上15。目前III期临床研究KEYNOTE-585研究16正在进行中，期待结果尽快公布。
转化治疗备受瞩目，多种联合模式前景喜人
胃癌的转化治疗在最近5年方才引起中国胃肠外科医生的关注。而日本是最早进行胃癌转化研究的国家，其回顾性研究结果显示17，Ⅳ期胃癌进行转化治疗达到R0手术切除后，5年生存率接近50%，相当可观。国内开展胃癌转化研究起步较晚，程向东教授是最早进行胃癌转化研究的学者之一，其在2017年ASCO-GI会议上发表的28例单臂研究显示，应用紫杉醇+替吉奥+阿帕替尼后R0切除率可达到60%左右18。而在2019年ASCO-GI会议上MSKCC中心针对HER2+晚期胃癌探索了四药模式，即奥沙利铂+卡培他滨+曲妥珠单抗+PD-1单抗，该单臂研究的ORR达到91%，中位生存期超过27个月19。胃癌的转化治疗在进入免疫治疗时代后，就初步探索结果来看，相对于历史对照极大提高了近期疗效，期待更高级别的临床研究进行验证。
胃癌治疗任重道远，
探索个体化肿瘤治疗实现肿瘤慢病化
尽管当前胃癌的治疗已经取得了诸多进展，拥有了免疫检查点抑制剂、细胞免疫治疗、靶向治疗药物等新型的药物和治疗手段，但令人遗憾的是到目前为止，我国晚期胃癌患者的生存期仍然较短。目前在相关研究中，胃癌患者一线治疗的无进展生存（PFS）约为10个月20，二线化疗联合靶向治疗也仅为6个月左右21，加之三线的细胞治疗等，晚期胃癌患者的总体生存期仍不到2年20。因此，对于胃癌的治疗仍然任重而道远。
对于这些标准治疗失败后的胃癌患者，仍需要继续探索更多的可能，为其带来更好的生存获益。个体化肿瘤治疗将是不可避免的未来趋势，针对不同基因，如RAS基因的G12D、G12V突变，BRAF基因突变等的针对性治疗，均是颇具前景。而有关分子标志物的筛查在胃癌诊疗中将会发挥越来越重要的作用。相信通过各方的共同努力，将肿瘤变为慢性病的伟大理想一定会实现。
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审批编号：MI-PD1-3499-CN
过期日期：10/2/2023
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