胃癌是我国常见恶性肿瘤，疾病负担重，治疗手段有限。近年来免疫治疗已被用于多种肿瘤的治疗，结合我国国情，为填补国产PD-1单抗在晚期胃癌二线及二线以后治疗的空白，河南省肿瘤医院陈小兵教授团队开展了一项回顾性研究，旨在评估信迪利单抗（Sintilimab）二线或以上治疗晚期或转移性胃癌的疗效和安全性。相关结果发表在在国际期刊《肿瘤学前沿》（Frontiers in Oncology），【肿瘤资讯】带您一同品味这篇学术佳作！
胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，且诊断时大部分患者已是晚期或转移性胃癌，导致治疗效果差，预后差。化疗和靶向治疗是目前晚期或转移性胃癌的主要治疗方法，然而目前化疗药物的疗效已达到平台期，而传统靶向治疗药物的进展缓慢。免疫治疗作为一种新兴的治疗方法，是目前的研究热点，有望进一步提高晚期胃癌的疗效。
基于ATTRACTION-02和KEYNOTE-059研究，纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）已分别在日本和美国被批准用于晚期胃癌的三线治疗[2,3]。信迪利单抗（Sintilimab）是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/程序性死亡受体配体1（Programmed Death-Ligand 1，PD-L1）通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。它是我国第二个上市的国产PD-1抗体药物。2018年，信迪利单抗在我国获批了复发/难治性霍奇金淋巴瘤的适应症，且其他多个肿瘤类型的临床试验也在进行中，包括淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝癌、食管癌、胃癌等。与其他PD-1抑制剂相比，信迪利单抗具有相似的抗肿瘤作用、较好的安全性和经济优势。一项评价信迪利单抗联合卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）一线治疗HER-2阴性胃和食管胃交界处腺癌的IB期研究，结果显示，信迪利单抗的客观缓解率（ORR）为85%，疾病控制率（DCR）为100%[4]。此外，胃癌具有高度异质性，在经典的Lauren分型中，胃癌可分为肠型、弥漫型和混合型。既往研究表明，免疫治疗对弥漫型胃癌[2,5]无效。
胃癌的免疫治疗虽然取得了许多进展，但仍存在许多临床急需解答的问题。本研究旨在评价信迪利单抗作为晚期或转移性胃癌患者的二线或以上治疗的有效性和安全性。
本研究回顾性分析了2019年3月至2020年7月在河南肿瘤医院既往全身治疗后进展并接受信迪利单抗治疗的晚期或转移性胃癌患者。
纳入标准为：
一线化疗后进展，采用信迪利单抗作为二线或以上治疗的胃癌患者；
东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态为0或1；
根据实体肿瘤反应评估标准1.1版(RECISTv1.1)，至少有一个可测量病灶，螺旋CT或MRI评价，病灶最长直径≥10mm；
足够的器官功能
本研究中，患者接受信迪利单抗（200mg，静脉输注，每3周一次）治疗，直到疾病进展、出现不可接受的毒性或死亡。本研究采用信迪利单抗单药治疗和联合治疗两种方案。在联合治疗方案中，信迪利单抗同时给予化疗或靶向治疗。
主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存率（OS）和安全性。
疗效评价标准为RECIST1.1版对实体肿瘤的疗效评价标准，不良事件(AEs)根据不良事件通用术语标准4.0版进行评估。
本研究共纳入52例患者，中位年龄为64岁（30~80岁），其中女性患者17例，男性患者35例。所有患者均诊断为晚期或转移性胃癌，转移部位包括腹腔淋巴结（65.4%）、肝脏（42.3%）、腹膜（28.8%）和肺（25%）。接受信迪利单抗作为二线治疗的患者共19例（36.5%），其余33例患者（63.5%）为三线或以上治疗。其中8例患者接受信迪利单抗单药治疗，24例患者接受信迪利单抗联合阿帕替尼（apatinib）治疗，20例患者接受信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）或伊立替康（irinotecan）治疗。（详见表1）
表1 患者及治疗特征
总人群中未观察到CR（完全缓解，complete response），有8例患者达到PR（部分缓解，partial response），26例患者达到SD（疾病稳定，stable disease），18例患者出现PD（疾病进展，progressive disease）。ORR和DCR分别为15.4%（8/52）和65.4%（34/52）。在肠型患者中，ORR和DCR分别为30.0%（6/20）和80.0%（16/20）。非肠型患者中，ORR和DCR分别为6.3%（2/32）和56.3%（18/32）。在本研究的52例患者中，21例患者进行了PD-L1的检测，PD-L1阳性患者有7例，PD-L1阴性患者有14例。PD-L1阳性患者中，ORR和DCR分别为57.1%（4/7）和100%（7/7）。在PD-L1阴性患者中，ORR和DCR分别为7.1%（1/14）和64.3%（9/14）。在信迪利单抗单药治疗患者中，ORR和DCR分别为12.5%（1/8）和50.0%（4/8）。在联合治疗患者中，ORR和DCR分别为15.9%（7/44）和68.2%（30/44）。（详见表2）
表2 信迪利单抗在晚期或转移性胃癌患者中的疗效
总人群的中位PFS和OS分别为2.5个月（95% CI=2.0~3.0）和5.8个月（95% CI=4.9~6.7）。（详见图1）
图1. 一般人群中PFS（A）和OS（B）的Kaplan-Meier生存曲线
信迪利单抗单药治疗组和联合治疗组的中位PFS分别为1.5个月和2.9个月（95% CI=0.3~2.7、95% CI=2.3~3.5；p=0.088）；而两组的OS分别为4.0个月和6.0个月（95% CI=0~8.7、95% CI=5.0~7.0；p=0.133）。（详见图2）
图2. 信迪利单抗单药治疗和联合治疗人群中PFS（A）和OS（B）的Kaplan-Meier生存曲线。信迪利单抗联合治疗人群中PFS（C）和OS（D）的Kaplan-Meier生存曲线。
在Lauren分型中，肠型和非肠型患者的中位PFS分别为4.0个月和1.9个月（95% CI=3.1~4.8、95% CI=1.2~2.6；p=0.000）；而中位OS分别为9.0个月和4.1个月（95% CI=6.7~11.3、95% CI=2.7~5.4；p=0.000）。
PD-L1阳性和阴性患者的中位PFS分别为5.0个月和2.0个月（95% CI=4.0~6.0、95% CI=1.1~2.9；p=0.000）。PD-L1阳性和PD-L1阴性患者的中位OS分别为12.1个月和4.1个月（95% CI=6.4~17.8、95% CI=2.0~6.2；p=0.027）。（详见图3）
图3. 肠型和非肠型人群中PFS（A）和OS（B）的Kaplan-Meier生存曲线。PD-L1阳性和PD-L1阴性人群中PFS（C）和OS（D）的Kaplan-Meier生存曲线。
所有患者均报告了至少一例与治疗相关不良反应（TRAE），信迪利单抗治疗耐受性良好，只有2例患者因无法忍受的毒性而停止治疗。大多数不良反应(AEs)严重程度为1~2级，在23例（44.2%）患者中观察到3~4级不良反应。最常见的信迪利单抗相关不良反应是血液毒性，其次为发热、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高、甲状腺功能减退、皮疹和肺炎。
研究的结果显示，信迪利单抗治疗二线或以上晚期或转移性胃癌，显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。无论是二线还是三线到四线治疗，信迪利单抗都显示了令人鼓舞的结果，特别是在胃癌的二线免疫治疗是有前景的治疗策略。
肠型患者ORR和DCR分别为30%和80%，优于非肠型患者，同时较非肠型患者，肠型患者获得了更好的PFS和OS生存。这提示Lauren分型可能是晚期胃癌信迪利单抗免疫治疗疗效的预测指标。这对于筛选胃癌免疫治疗获益人群、优化免疫治疗方案、实现胃癌精准化个体治疗具有积极的指导意义。
本研究也存在一定的局限性，例如本研究为单中心的回顾性研究、实验样本量较小等。因此，未来还需开展大型随机和前瞻性试验，以确认信迪利单抗单药治疗或联合治疗对晚期或转移性胃癌的临床价值。
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2.Kang YK, Boku N, Satoh T, Ryu MH, Chao Y, Kato K, et al. Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer Refractory to, or Intolerant of, at Least Two Previous Chemotherapy Regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): A Randomised, DoubleBlind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet (2017) 390(10111):2461–71. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31827-5
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4. Jiang H, Zheng Y, Qian J, Mao C, Xu X, Li N, et al. Safety and Efficacy of Sintilimab Combined With Oxaliplatin/Capecitabine as First-Line Treatment in Patients With Locally Advanced or Metastatic Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma in a Phase Ib Clinical Trial. BMC Cancer (2020) 20(1):760. doi: 10.1186/s12885-020-07251-z
5. Shitara K, Ozguroglu M, Bang YJ, Di Bartolomeo M, Mandala M, Ryu MH,et al. Pembrolizumab Versus Paclitaxel for Previously Treated, Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer (KEYNOTE-061): A Randomised, Open-Label, Controlled, Phase 3 Trial. Lancet (2018) 392(10142):123–33. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31257-1
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