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【医诺学院】精准引领未来，前沿启迪临床——吴一龙教授畅谈肺癌MET精准诊疗进展

2022年04月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

精准治疗的出现极大改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存和预后。相较于肺癌其他驱动基因变异，MET基因异常更为复杂。其中MET14外显子跳跃突变作为NSCLC确切的驱动基因，已有多个靶向药物获批；MET扩增作为EGFR-TKI主要的继发耐药通路之一备受关注。在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会和欧洲肺癌大会（ELCC）上，多项MET研究结果相继发布。【医诺学院】联合【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院吴一龙教授深入讲解MET基因异常的检测和治疗进展，为肺癌精准治疗指明发展方向。

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吴一龙

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

MET失调作为肺癌重要的驱动基因，近几年相关研究进展突飞猛进。能否请您分享一下在刚刚召开的AACR和ELCC大会上，肺癌MET靶点有哪些重要的更新和启发？

吴一龙教授：MET基因异常主要包括以下几个方面：第一是MET14外显子跳跃突变，其被认为是肺癌确切的驱动基因；第二是MET扩增，是EGFR TKI等的重要耐药机制，在少数情况下会驱动肺癌的发生；第三是MET蛋白过表达，目前其在肺癌中的作用争议较大；第四是MET基因融合，该情况相对罕见，但也是肺癌非常重要的驱动基因。

以上4种MET异常中，取得最大突破的是MET14外显子跳跃突变，已经有多款针对性的靶向药物获批，包括卡马替尼（Capmatinib）、特泊替尼（Tepotinib）和赛沃替尼（savolitinib）。今年AACR年会上又报道了两款药物，一个是恩沙替尼，研究只入组了17例MET14外显子跳跃突变患者，样本量不大但初步结果显示出部分疗效。另一个谷美替尼也报道了初步研究结果，显示出良好疗效。众多证据显示，MET14外显子跳跃突变已成为NSCLC中重要的检测和治疗靶点。例如，今年ELCC大会刚更新的卡马替尼全球多中心的GEOMETRY mono-1研究初治队列中，有效率已达到近70%，中位无进展生存期（PFS）超过1年，达到12.5个月，中位OS达25.5个月^[1]。按照靶向药物的基本标准，当药物有效率超过50%，中位生存时间超过1年，即可证实针对该靶点的药物有效性，且疗效远远超过标准治疗。

MET扩增是EGFR TKI耐药的重要旁路机制之一，您之前领导的卡马替尼联合吉非替尼是该方向全球首个开拓性临床研究，结果于2018年发表于JCO杂志，给了后续研究方向性的启示。能否请您谈谈对于该领域目前的研发进展和方向？

吴一龙教授：早在第一代EGFR靶向药物开始应用于临床后，通过检测即发现MET扩增是EGFR TKI的重要耐药机制，该研究是和美国哈佛大学丹娜法伯癌症研究所联合进行，结果发表于Cancer Cell（《癌症细胞》），之后我们一直关注MET扩增在EGFR TKI耐药方面的作用。

2010年卡马替尼（INC280）首次进入中国后，我们提出EGFR通路抑制后因旁路激活而导致的耐药，应根据生物学进行双靶治疗，即继续使用之前的EGFR TKI联合MET通路抑制剂卡马替尼的研究方向。遵循该思路，我们启动了全球第一个针对EGFR TKI耐药后发生MET扩增使用双药联合的临床试验，即卡马替尼联合吉非替尼。通过该研究有几个重要发现：一是，确定了MET扩增在EGFR TKI耐药患者中发生率约为20%；二是，同时抑制这两条通路可取得良好疗效，研究显示，卡马替尼联合吉非替尼治疗一代EGFR-TKI耐药后的中位总生存（OS）超过一年，达到了13.9个月；三是，MET扩增检测方法中荧光原位杂交（FISH）最为稳定可靠，而使用高表达来进行选择，只有免疫组化3+的患者能够从治疗中获益^[2]。因此之后大多数研究均遵循了该研究思路。

迄今为止，全球已经报道4项MET通路联合EGFR通路抑制的研究。第1项研究是上述卡马替尼的研究；第2项研究是特泊替尼联合吉非替尼的研究；第3项研究是中国的赛沃替尼联合吉非替尼的研究，这3项研究均由我们团队主导。第4项研究是TATTON研究，是第三代EGFR TKI奥希替尼耐药联合赛沃替尼的研究，该研究已陆续发表了部分结果。综合以上4项研究结果可得出结论，MET扩增是包括一代到三代EGFR TKI的耐药机制，双靶联合能够为患者带来生存获益。

目前，对MET扩增的检测还存在较大争论。最近，我们组织了中国的病理学家和临床专家针对MET生物标志物的检测起草了中国第一个MET检测共识，经过半年讨论共识已经成稿，将于近期发表。

基于已经明确的MET扩展在耐药中的作用，当前正在开展的研究大部分集中在三代EGFR TKI联合MET抑制剂，如奥希替尼联合卡马替尼、奥希替尼联合赛沃替尼、奥希替尼联合特泊替尼等研究均在如火如荼进行中。在今年欧洲肺癌大会（ELCC）上，卡马替尼也公布了其全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，该研究是将一/二/三代EGFR TKI耐药患者随机分为标准治疗组和双通路抑制组进行对照研究^[3]。目前，该研究正在进行中，期望结果尽快出炉，以明确联合治疗是否能达到预期的生存改善。

随着国家特药先行区的创建，诸多全球一类新药也能够第一时间惠及中国患者，其中卡马替尼也已在博鳌和大湾区可及，博鳌乐城国际医疗旅游先行区邀请您担任了伦理审查委员会主任委员，可否请您谈一谈特药先行区政策的意义？是否也给我国MET失调的肺癌患者带来了新的希望？

吴一龙教授：从科学试验角度讲，明确一个作用靶点并且药物治疗取得良好疗效，这只是完成了临床实践中关键步骤之一，实现了有药可用。有药可用后，急需解决的问题就是如何获得药物。国家监管部门须根据药物在本国的临床试验结果来批准适应证，因此，如果一个国际多中心临床试验包含中国患者数据，则审批较为容易；若未涉及中国患者，就必须探索这些药物对中国患者的有效性，因此批准会相对滞后。

因此，有药可用和监管部门批准之间存在时间差。对此，既往国际上有2种做法：一是，在药物上市之前，把药物作为患者知情同意的用药，一直供应到药物上市。该种做法可更广泛地收集这些药物在不同种族人群中的安全性和疗效数据。临床试验入组患者人数有限，而临床实践中能发现更多安全性数据，这样监管部门的批准更有依据。然而，这一过程同样要经过监管部门的审批，将药物进口才能使用，但由于法理体系不同而很难实现。二是，目前，我国划出了博鳌乐城和大湾区等地进行先行先试，即某种药物在国际上已获批，但在中国尚未获批，可在特定区域中提供给患者进行治疗，这样可为中国监管部门的批准提供更多药物安全性和疗效数据。该政策可使有条件的患者试用新药。但由于药物不是通过患者知情同意赠药的方式，因此必须缴纳药物费用，而费用问题又成为一个“拦路虎”。所以，在政策和治疗现状的指导下，博鳌乐城先行先试为中国患者提供了一种获得药物的可能性。而如何加速审批，使药物真正落地到中国，让更多患者能够用药，是亟待解决的问题。无论如何，博鳌乐城等先试先行区为患者提供了一种路径，提供了可获取创新药物的治疗机会。

作为肺癌精准治疗的倡导者和领航人，能否请您谈一谈目前肺癌精准治疗的方向？尤其是您提到过MET靶点检测最为复杂，您的建议是什么?

吴一龙教授：临床肿瘤学最令人惊喜的就是精准医学的出现。精准医学的本质就是发现基因异常，使用现有药物或者化合物来针对特定基因异常进行治疗。这种狭义的精准医学非常具有特色，也是能让患者真正获益的一种治疗策略。精准医学定义的要点是必须发现异常基因，明确异常后才能够治疗，因此精准检测就成为非常关键的问题。

既往EGFR、ALK、ROS1等基因异常的共同特点是YES或NO，比较容易检测，而且二代测序（NGS）技术能够很好涵盖这些变异。但MET基因异常的复杂程度较大，例如，MET14外显子跳跃突变的突变范围非常广，既往很多NGS并没有把整个突变范畴包括进去，因此会出现部分突变类型的漏检问题。为了实现更为精准的检测，发展了能够发现更多融合基因和跳跃突变的RNA测序方法。即将发布的MET检测共识特别推荐了当DNA测序没有发现MET跳跃突变时，应采用RNA测序技术来明确是否存在突变。

基因检测过程有很多需要规范的地方。除了如何发现基因异常外，如何解读基因检测报告更为重要。不可轻易把一个基因异常和药物相关联；在不同情况下发现的基因异常，其治疗疗效亦不相同。例如，对于EGFR突变，初治时对很多药物敏感，一旦出现耐药，即对很多药物不再敏感，如果报告中关联了相应药物属于误导。因此，中国临床肿瘤学会（CSCO）生物标志物联盟专门起草了关于如何规范化解读NGS报告的文件，已于近日公布。期待通过一些共识和指导文件规范化从检测到结果解读的整个检测过程，将精准检测全程做好，为精准治疗奠定最有利的基础。

参考文献

[1] Capmatinib in treatment (Tx)-naive MET exon 14-mutated (METex14) advanced non-small cell lung Cancer (aNSCLC): Updated results from GEOMETRY mono-1. 2022 ELCC,abs 26P.

[2] Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor-Dysregulated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(31):3101-3109.

[3] Capmatinib plus osimertinib vs platinum-pemetrexed doublet chemotherapy as second-line therapy in patients with stage IIIB/IIIC/IV EGFR-mutant, T790M-negative, MET-amplified NSCLC.2022 ELCC,abs 74TiP.

本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考。

MCC号TAB22042290有效期2023-04-20，资料过期，视同作废。

责任编辑：NY
排版编辑：Lillian