肺癌是起源于上皮组织的恶性肿瘤，主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），非小细胞肺癌约占肺癌的85%。尽管肺癌从全球发病率退至第二位，但其仍是癌症领域的“头号杀手”，死亡率位于全球第一。随着免疫治疗的出现，显著改善了驱动基因为阴性的NSCLC患者的预后。研究表明，通过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂单药治疗PD-L1高表达患者，客观缓解率能够达到40%，大部分NSCLC患者对单药免疫治疗无反应，目前对免疫治疗有反应的肿瘤内免疫浸润的特征仍没有完全研究清楚[1-2]。
一直以来，关于肿瘤免疫治疗的研究一直聚焦于T细胞 ，并促进了基于T 细胞的治疗策略的发展。与此同时，部分研究者也在积极寻找由肿瘤引发的 B 细胞产生的特异性抗肿瘤抗体，通过对大量患者进行分子研究，发现 B 细胞具有强大的抗肿瘤作用，B细胞的存在与对抗免疫检查点治疗的反应改善以及三级淋巴结构 (TLS) 的存在有关[3-5]。研究表明，NSCLC肿瘤中可以检测到 TLS，其特征是成熟树突细胞 (DC) 和被 B 细胞滤泡包围的 T 细胞簇，并可以检测到 B 细胞分化的全阶段。更重要的是，高密度滤泡 B 细胞与患者长期存活、浆细胞分化密切相关[6]。但是B细胞和浆细胞是否是预测NSCLC的免疫疗效的分子标志物，尚不明确。
最近，《Cancer Cell》发表重要研究成果[7]，通过对两项大型随机对照临床试验中891例接受阿替利珠单抗治疗或多西他赛化疗前的NSCLC肿瘤样本转录组数据进行分析，发现B细胞与延长患者OS和PD-L1阻断效果显著相关，且独立于CD8+ T细胞信号。肿瘤内浆细胞数量的增加与接受阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者出现更好的预后有关，增加的浆细胞特征可以预测免疫治疗的患者的OS，但不能预测化疗的疗效。研究还发现，B细胞和浆细胞还与三级淋巴结构和有组织的淋巴聚集体的存在有关。该研究表明肿瘤内浆细胞是NSCLC免疫治疗的潜在预后性分子标志物，将为NSCLC患者临床治疗提供新策略。
研究路线
根据患者接受的治疗方案，分为免疫治疗组和化疗组，并分析两组患者的差异表达基因。研究发现，免疫治疗组有817个差异表达基因，具有较长生存期的人群中过表达的基因富集在B细胞和浆细胞中，与效应T细胞相关的基因差异不显著，且上述基因差异在化疗组中不显著。由此可见，B细胞对NSCLC的免疫疗效具有预测作用。
为了明确B细胞亚型与免疫疗效的关系，分析了44例NSCLC肿瘤样本的单细胞测序数据，发现了3种CD79A+ B细胞亚型：滤泡型B细胞、生发中心B细胞和浆细胞，并确定了三种B细胞亚型的特征基因。按照最初的分组方式，根据上述三组特征基因的表达量将各组分为高表达组和低表达组。对比特征基因高表达和低表达患者的OS差异，发现免疫治疗组中高表达患者相较于低表达患者具有更好的OS，但在化疗组没有发现这一显著差异。将一些已知的免疫预测标志物加入分析模型，仍然发现浆细胞特征基因的高表达，且与患者更长的OS相关。进一步研究发现，无论是肺鳞癌还是非肺鳞癌患者，具有更多肿瘤内浆细胞浸润的患者拥有更长的中位OS，预后更好。浆细胞特征基因高表达的患者，约35%在治疗后缓解率更高，实现临床获益。而浆细胞特征基因低表达的患者，只有25%的患者实现获益。
浆细胞特征基因表达量更高的患者，免疫治疗后缓解率更高
该研究还评估了TLS与免疫疗效的关系，通过HE染色评估免疫治疗组和化疗组中TLS或者淋巴细胞聚集体（LA）的浸润情况，发现有TLS/LA浸润的样本中，三种B细胞亚型的数量均增加，表明三种B细胞亚型均富集于TLS/LA中。免疫治疗组中有TLS/LA浸润的患者比没有TLS/LA的患者拥有更好的OS，TLS/LA的存在与肿瘤患者从免疫治疗中获益相关。
TLS/LA的存在与经过免疫治疗的患者的预后相关
综上所述，在 TLS 密度背景下浆细胞和 CD8 + T 细胞之间的相互作用对于接受免疫检查点抑制剂治疗患者的临床反应至关重要。长期以来一直被认为是抗肿瘤反应发展的次要参与者的浆细胞，与肿瘤患者对免疫检查点抑制剂的临床反应同样密切相关，是潜在的预测性生物标志物。目前，浆细胞产生抗肿瘤免疫效应的机制尚不明确，仍需要对浆细胞在实体瘤 TLS 中的作用深入研究[8]。
多重荧光免疫组化技术（mIHC）是研究TLS的重要技术手段[3-5]，阔然基因基于mIHC技术开发的肿瘤免疫微环境分析产品，有助于深入研究浆细胞和TLS在抗肿瘤反应中的作用。
参考文献
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7.Patil NS, Nabet BY, Müller S, Koeppen H, Zou W, Giltnane J, Au-Yeung A, Srivats S, Cheng JH, Takahashi C, de Almeida PE, Chitre AS, Grogan JL, Rangell L, Jayakar S, Peterson M, Hsia AW, O'Gorman WE, Ballinger M, Banchereau R, Shames DS. Intratumoral plasma cells predict outcomes to PD-L1 blockade in non-small cell lung cancer. Cancer Cell. 2022 Mar 14;40(3):289-300.e4.
8.Teillaud JL, Dieu-Nosjean MC. Intratumoral plasma cells: More than a predictive marker of response to anti-PD-L1 treatment in lung cancer? Cancer Cell. 2022 Mar 14;40(3):240-243.
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