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ADC在可靶向基因组改变晚期NSCLC中的研究与未来

04月01日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

抗体偶联药物(ADC)具有独特结构,能够将高活性细胞毒性载荷靶向递送至表达其单克隆抗体组分所特异性识别分子靶点的癌细胞。这种精准靶向特性使其有望成为高效治疗药物,尤其适用于携带可靶向基因组改变(AGA)的非小细胞肺癌(NSCLC)。本文简单梳理了ADC在携带AGA晚期NSCLC中的进展,同时分析了未来发展方向。

ADC的作用机制

ADC的核心作用机制是通过特定抗体与肿瘤细胞表面的靶抗原特异性结合,介导药物内吞进入肿瘤细胞,随后通过连接子的裂解释放细胞毒性载荷,精准杀伤肿瘤细胞,同时减少对正常细胞的损伤,实现靶向治疗的目的。

基于作用机制,ADC可分为生物标志物选择型和非依赖型两类:前者要求肿瘤表达药物靶向的特定蛋白或携带特定基因改变(如HER2突变、MET或CEACAM5过表达);后者靶点在肺癌细胞中高表达,无需生物标志物检测即可筛选患者(如抗TROP2 ADC)。

需要注意的是,这种分类仅基于作用机制,主要用于学术科普,因为部分“生物标志物非依赖型”ADC也可能逐渐发现相关生物标志物。在NSCLC中,首个获得批准的生物标志物选择型ADC是抗HER2药物T-DXd,用于经治晚期HER2突变NSCLC的治疗。携带特定致癌驱动生物标志物的NSCLC,理论上可使细胞毒性载荷高浓度递送至携带相应基因改变的癌细胞,因此这类NSCLC是研究生物标志物导向型ADC的理想模型,但目前仍存在诸多未解决的问题。

ADC用于EGFR突变NSCLC

第三代EGFR-TKI广泛用于携带EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗,但绝大多数患者最终会出现耐药。对于非寡转移进展且无靶向耐药机制的患者,铂类化疗(PBC)通常作为后续治疗选择。然而,EGFR突变肿瘤的治疗格局正在迅速演变,已有多种ADC在TKI耐药的EGFR突变NSCLC中开展试验,包括抗TROP2 ADC、HER3 ADC、MET ADC等。

ADC用于HER2突变NSCLC

HER2突变在NSCLC患者中发生率为1%~3%,其中最常见的是20号外显子插入突变。此类患者发生脑转移的风险更高,尤其是携带20号外显子A775_G776insYVMA插入突变的患者。10%~25%的NSCLC患者通过免疫组织化学(IHC)检测显示HER2过表达,但文献中报道的蛋白表达水平存在差异,且与HER2突变或扩增无相关性。目前已有多款HER2 ADC药物获得NMPA批准上市。

当前挑战与未来展望

尽管ADC在携带AGA晚期NSCLC中展现出良好的治疗前景,但仍面临诸多挑战。一是脑转移患者的治疗问题,多数ADC临床试验仅纳入无症状、稳定且经治疗的脑转移患者,虽然已有证据表明ADC可能穿透受损的血脑屏障,但针对未治疗脑转移患者的疗效数据仍有限,且放疗与ADC联合使用可能增加放射性坏死的风险,需进一步开展针对性临床试验。

二是生物标志物选择与非依赖型ADC的应用争议,目前尚不清楚靶抗原表达水平是否能一致预测ADC的临床疗效,生物标志物选择型策略可能存在肿瘤内异质性、靶抗原表达动态变化等问题,而生物标志物非依赖型策略可能导致部分患者承受不必要的毒性和经济负担。

三是ADC在一线治疗中的整合问题,联合治疗策略虽可能改善疗效,但也可能增加毒性风险,需明确适合联合治疗的患者人群。此外,液体活检在ADC治疗中的应用价值、ADC治疗持续时间与毒性优化、以及药物的经济负担等问题,也需要进一步解决。

未来,需通过优化ADC结构、开发更精准的生物标志物、探索非细胞毒性载荷、开展联合治疗试验等方式,进一步提升ADC的疗效和安全性。同时,开展药物经济学研究,优化治疗策略,确保ADC的可及性,最终改善携带可靶向基因组改变晚期NSCLC患者的预后。

参考文献

Mountzios G, Saw SPL, Hendriks L, Menis J, Cascone T, Arrieta O, Naidoo J, Koutoukoglou P, Cani M, Lefevre A, Addeo A, Peters S, Remon J. Antibody-drug conjugates in NSCLC with actionable genomic alterations: Optimizing smart delivery of chemotherapy to the target. Cancer Treat Rev. 2025 Feb 16;134:102902. doi: 10.1016/j.ctrv.2025.102902. Epub ahead of print. PMID: 39978083.

审批编号:CN-180237   有效期:2026-6-17

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责任编辑:肿瘤资讯-Yuno
排版编辑:肿瘤资讯-Sally
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