尽管HER2阻断治疗HER2阳性乳腺癌的生存率有了明显的提高，但抗HER2治疗的耐药性仍然不可避免。对于前期使用曲妥珠单抗抗HER2治疗患者，在病情进展后继续使用曲妥珠单抗抗HER2或改用拉帕替尼加化疗药物被均证明是有效的。但是，目前然而仍缺乏充分的证据表明哪种方法更有效。近日，BMC cancer杂志发表了中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授、史艳侠教授、毕锡文教授、夏雯教授团队的一项单臂II期研究（SYSUCC-005），旨在探讨在HER2阳性难治性转移性乳腺癌患者中使用拉帕替尼联合化疗药物的有效性和安全性。研究结果证实，该转换策略在HER2阳性、曲妥珠单抗难治性转移性乳腺癌患者中取得满意的PFS和OS，可能是更优的治疗选择。
研究背景
在所乳腺癌类型中，近25%发生人类表皮生长因子受体2（HER2）扩增，并增强了其侵略性[1, 2]。曲妥珠单抗是一种人源化小鼠IgG单克隆HER2抗体，可明显改善HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存率[3]。在一线治疗中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉醇药物被推荐为HER2阳性转移性乳腺癌的标准治疗[4]。然而，新发或获得性耐药是不可避免的，尽管当其他抗HER2治疗方法不可用时，继续持续的曲妥珠单抗治疗可被接受，但其疗效是有限的[5]。 美国国家综合癌症网络（NCCN）指南普遍推荐恩美曲妥珠单抗（T-DM1）作为标准的二线治疗，用于治疗在之前曲妥珠单抗治疗期间快速进展的患者[6]。但在包括中国在内的发展中地区，由于医疗保险的限制，二线转移患者很难负担得起T-DM1，继续使用曲妥珠单抗加化疗仍然被推荐为适当的干预措施。
拉帕替尼是一种口服的、小分子的、可逆的针对HER2的酪氨酸激酶抑制剂，已被证明与曲妥珠单抗没有交叉耐药性[7]。对于在之前以曲妥珠单抗为基础的治疗方案中迅速发展的患者，继续使用曲妥珠单抗或改用拉帕替尼抗HER2治疗联合化疗药物被证明是有效的，并被推荐为二线治疗中可用的干预措施，而不是T-DM1[8]。
方法
研究选取了来自中国6家医院在曲妥珠单抗治疗期间迅速进展HER2阳性转移性乳腺癌患者。患者使用拉帕替尼1250mg口服（一次/天），加卡培他滨（1000 mg/m2口服，每天两次，第1-14天）或长春瑞滨（25 mg/m2静脉注射，每天一次，第1和8天），21天每周期。允许因治疗相关的毒性而进行剂量调整和延迟。根据RECIST在治疗初始、干预期间每三个周期通过CT或MRI对肿瘤进行评估。主要终点是无进展生存期（PFS）。
结果
在2015年1月5日至2020年5月31日期间，共纳入符合研究条件的患者159名（图1），患者基本情况见表1。其中141人因疾病进展、不可接受的毒性或死亡而停止干预。
图1：纳入流程图
表1：患者基本特征
截止日期为2020年11月3日，观察到117例疾病进展事件和82例死亡事件。中位PFS和OS分别为8.5个月（95%CI 7.2-9.8）和29.7个月（95% CI 21.9-37.5）（图2A和B）。
图2: Kaplan–Meier曲线（PFS：2A， OS：2B）
此外，通过多变量Cox回归方法对PFS和OS进行探索性分析（表2），表明脑转移（PFS：HR=1.582，95% CI 1.019-2.453，P = 0.041；OS：HR = 1.833，95% CI 1.133-2.630，P=0.013）和≥2个转移部位（PFS：HR = 1.679，95% CI 1.151-2.450，P = 0.007；OS：HR = 1.691，95% CI 1.087-2.630，P = 0.020）是独立预后因素。
表2：PFS和OS单因素及多因素分析
安全性方面，最常见的≥3级不良事件是腹泻（3.8%）和手足综合征（9.4%）。没有观察到与治疗相关的死亡或威胁生命的AE。 见表3。
表3：治疗相关AEs
GBG26III期试验和Hermine研究均发现，虽然在既往进展后继续使用曲妥珠单抗可以显著改善中位进展时间（TTP），但没有观察到OS的明显改善[9, 10]。另有研究表明，在HER2阳性转移性乳腺癌难治性患者中，改用拉帕替尼取得的中位TTP/PFS优于单纯化疗或继续曲妥珠单抗治疗。本研究发现，HER2阳性曲妥珠单抗难治性转移性乳腺癌患者改用拉帕替尼后，中位PFS为8.5个月，与这些研究[11，12]一致。这些都表明，对于HER2阳性曲妥珠单抗难治性转移性乳腺癌，使用转换模式进行后续抗HER2治疗可能优于曲妥珠单抗继续治疗模式。
本研究中多变量Cox分析表明，脑转移是PFS和OS的一个重要指标。众所周知，30%-50%的HER2阳性转移性乳腺癌发生脑转移，而曲妥珠单抗无法穿过血脑屏障[13]，近三分之一的HER2阳性乳腺癌患者在使用曲妥珠单抗后最终发生脑转移，对于那些脑转移患者来说，转换模式使用拉帕替尼可能是一个明智的治疗选择。此外，有≥2个转移部位的患者，表明肿瘤负担较重，可能是换用拉帕替尼的候选者，这在以前的研究中已经得到证实。
同时，研究结果也表明，对于HER2阳性难治性转移性乳腺癌患者，改用拉帕替尼加化疗可以获得满意的PFS和OS，这在CEREBEL（EGF111438）研究中得到了某种程度的证实，即对于HER2阳性转移性乳腺癌，在之前以曲妥珠单抗为基础的方案治疗出现疾病进展后，将拉帕替尼与卡培他滨相结合是可取的。此外，本研究确定了独立预后因素作为这种转换模式治疗所衍生的潜在的预测因素，这可能会提高HER2阳性曲妥珠单抗难治性转移性乳腺癌患者的挽救性治疗的疗效，并为今后设计探索后续治疗方法的临床研究提供潜在指导。
总之，对于HER2阳性难治性转移性乳腺癌患者，HER2阻断与拉帕替尼的转换模式可能是比继续使用曲妥珠单抗模式更优先的治疗选择。
1. Press M, Bernstein L, Thomas P, Meisner L, Zhou J, Ma Y, et al. HER-2/ neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridiza- tion: poor prognosis in node-negative breast carcinomas. J Clin Oncol. 1997;15(8):2894–904.
2. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, Tubiana-Hulin M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth fac- tor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005;23(19):4265–74.
3. Baselga J, Cortés J, Kim S, Im S, Hegg R, Im Y, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109–19.
4. Giordano S, Temin S, Kirshner J, Chandarlapaty S, Crews J, Davidson N, et al. Systemic therapy for patients with advanced human epi- dermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014;32(19):2078–99.
5. Blackwell K, Pegram M, Tan-Chiu E, Schwartzberg L, Arbushites M, Maltz- man J, et al. Single-agent lapatinib for HER2-overexpressing advanced or metastatic breast cancer that progressed on first- or second-line trastuzumab-containing regimens. Ann Oncol. 2009;20(6):1026–31.
6. Gradishar W, Anderson B, Abraham J, Aft R, Agnese D, Allison K, et al. Breast cancer, version 3 2020, NCCN clinical practice guidelines in oncol- ogy. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(4):452–78.
7. Rusnak D, Lackey K, Affleck K, Wood E, Alligood K, Rhodes N, et al. The effects of the novel, reversible epidermal growth factor receptor/ErbB-2 tyrosine kinase inhibitor, GW2016, on the growth of human normal and tumor-derived cell lines in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2001;1(2):85–94.
8. Konecny G, Pegram M, Venkatesan N, Finn R, Yang G, Rahmeh M, et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER- 2-overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells. Can Res. 2006;66(3):1630–9.
9. von Minckwitz G, Schwedler K, Schmidt M, Barinoff J, Mundhenke C, Cufer T, et al. Trastuzumab beyond progression overall survival analysis of the GBG 26/BIG 3–05 phase III study in HER2-positive breast cancer. Eur J Cancer. 2011;47(15):2273–81.
10. Extra J, Antoine E, Vincent-Salomon A, Delozier T, Kerbrat P, Bethune- Volters A, et al. Efficacy of trastuzumab in routine clinical practice and after progression for metastatic breast cancer patients: the observational hermine study. Oncologist. 2010;15(8):799–809.
11. Geyer C, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu C, Pienkowski T, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355(26):2733–43.
12. Johnston S, Hegg R, Im S, Park I, Burdaeva O, Kurteva G, et al. Phase III, randomized study of dual human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) blockade with lapatinib plus trastuzumab in combination with an aromatase inhibitor in postmenopausal women with HER2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: ALTERNATIVE. J Clin Oncol. 2018;36(8):741–8.
13. Bachelot T, Romieu G, Campone M, Diéras V, Cropet C, Dalenc F, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;14(1):64–71.
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