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Her2阳性乳癌——双靶向联合治疗好不好？

2015年11月16日

抗Her2靶向的药物有哪些？

Her2阳性乳癌本来是有着较强侵袭性、预后较差的一种肿瘤，然而随着曲妥珠单抗（赫赛汀）这个Her2靶向药的问世，改变了Her2阳性乳癌的预后：赫赛汀能够将I-III期乳癌患者的死亡率降低37%。然而，除了赫赛汀这个药物，其他的Her2靶向药物还包括：（1）小分子抑制剂拉帕替尼（Lapatinib），（2）抗Her2分子异源二聚化的药物帕托珠单抗（Pertuzumab），以及（3）曲妥珠单抗-细胞毒性的共轭药物Kadcyla(曲妥珠单抗-emtansine)。

双Her2靶向药物联用在晚期乳癌中的应用

在转移性Her2阳性乳癌患者中，在化疗的基础上，联合使用帕托珠单抗+曲妥珠单抗，也即双药联合抗Her2，相比于单用一种曲妥珠单抗能够提高患者生存，此外，联用拉帕替尼和曲妥珠单抗相比于单用拉帕替尼，也能够提高患者生存。

双Her2靶向药物在新辅助治疗中的结果

在新辅助化疗领域，除了将生存率作为研究终点以外，还有一种选择就是根据新辅助化疗中肿瘤退缩程度来看药物疗效，在临床中，新辅助化疗后的病理完全缓解率（pCR）也是评估一个治疗组合的重要而独特的指标。尤其近些年来，FDA也有根据pCR的结果加速批准药物的案例。不过，我们仍然需要意识到的是，pCR与临床实验结果评判的金标准——总生存率之间的关系尚未完全明确，而双Her2靶向药物联用于新辅助治疗时，不同临床试验的pCR提升程度也不相同。

迄今为止，在Her2阳性乳癌的新辅助治疗上，一共进行了4个大型的临床实验，且让小编为您一一道来。首先是NeoALLTO研究，发现联合曲妥珠单抗和拉帕替尼，相比于曲妥珠单抗单药，能够将pCR率从21.1%提高到51.3%，而单用拉帕替尼则与曲妥珠单抗相比无差别，该研究结果发表于2012年的Lancet期刊， 2014年研究者又公布了该研究后续的生存率数据，结果示：无论是无事件生存率（event-free survival）还是总生存率，双药联用和单药都无差别，不过值得注意的是，在那些达到pCR的患者中，生存期则显著长于未达到pCR的患者。第二介绍的是NeoSphere研究，这个研究比较的是帕托珠单抗联合曲妥珠单抗用于新辅助化疗的疗效，研究的主要终点就是pCR，研究发现，帕妥珠联合曲妥珠单抗双药加上多西他赛使得pCR率从曲妥珠单抗+多西他赛的21.5%提升到39.3%，2015年的ASCO会议上又追踪报道了NeoSphere研究的5年随访PFS数据，提示双药联合的5年PFS为90%，而单药的PFS则为86%，HR 0.69，提示双药联合在pCR中的优势能够拓展到生存率的获益。接下来介绍的是NSABP protocol B-41研究，该研究比较了新辅助化疗期间抗Her2药物联合标注化疗方案AC-T（环磷酰胺+多柔比星→紫杉醇）那个更好，值得注意的是入组的患者在完成围手术期化疗后，一律接受1年的曲妥珠单抗治疗，该研究结果显示，52.5%的AC→TH（化疗联合曲妥珠单抗）达到pCR，而在此基础上加入拉帕替尼之后，pCR率提高到62.0%。最后介绍CALGB40601研究，这是一个临床3期研究，比较了可手术的Her2阳性II-III期乳癌患者，在紫杉醇（T）的基础之上，联合曲妥珠单抗（TH），或者拉帕替尼（TL）以及Her2双抗（THL）的新辅助治疗哪个更优，因中期分析发现拉帕替尼组（TL）效果不佳而早期关闭改组，故而改为比较在TH基础之上加入拉帕替尼L能否提高pCR率的研究，结果显示，TH组的pCR率为46%，而THL组为56%，虽然加入拉帕替尼更改提高pCR率，但是二者并统计学显著性差异。

由上面的4个研究可见，抗Her2双药联合治疗相比于单药，能够提高新辅助化疗的pCR率，但是不同的研究报道中，pCR提高的程度各有不同，更重要的是，双药联合提升的pCR率能否转化为生存率（DFS、OS）的不同仍有待商榷。

双Her2靶向药物在术后辅助治疗中的结果

术后辅助抗Her2领域，曲妥珠单抗是无可争议的首选用药。ALTTO研究曾试图将拉帕替尼与曲妥珠单抗比较，该研究雄心勃勃的纳入了8000余名患者，随机将Her2阳性的术后患者分配进入拉帕替尼组（L）、曲妥珠单抗组（T）、拉帕尼替→曲妥珠单抗组（L→T）、双药联合组（L+T），因其中期分析发现拉帕替尼组效果不佳，故而拉帕替尼单药组停止入组患者。在剩余的三组比较中发现，虽然L+T组的无病生存率比L→T组及T组低，但是各组之间并无统计上的显著差异。

Her2阳性乳癌对靶向药物的反应率与哪些因素相关

新辅助化疗研究的一个优势就是能够帮助我们更直观、更快捷的看到哪些肿瘤对化疗效果更好（通过pCR率可以即时的观察到），而不必等到几年后的生存率数据，另外一个优势就是能够通过化疗前的病理组织学分析，进一步的细化寻找更有效的人群。

Her2阳性的乳癌患者，根据激素受体的表型和相关基因的mRNA水平，又可以进一步分为富含Her2型、Luminal A型、Luminal B型、Basal型、Claudin-Low型、Normal-like型六种（注：此处的分型是依据mRNA水平定义的内在分型，见参考文献2，与常规病理定义的乳癌分型Luminal A和B型有一定差异），在对上面提到的CALGB40601的进一步分析中，研究者观察到，在不同的亚型中，pCR率有显著差别：在富含Her2亚型pCR率最高（70%）而在Luminal A型中仅34%，Luminal B型中为36%，尤其值得注意的是，化疗后仍有残存的病灶大多为Luminal A型（69%）。因此，我们看到，组织特异性和肿瘤微环境对于Her2靶向药物有影响，因此医生在给予患者靶向治疗时，需要考虑这些因素。

参考文献

1. Lisa AC et al. Molecular Heterogeneity and Response to Neoadjuvant Human Epidermal Growth Factor 2 Targeting in CALGB40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Transtuzumab with or without Lapatinib. JCO. Nov 2015.

2. Montemurro F, et al. Potential biomarkers of long-term benefit from single-agent trastuzumab or lapatinib in HER2-positive metastatic breast cancer. Mol Oncol. 2014

（本文为【良医汇-肿瘤资讯】原创，欢迎转发，转载需经授权并注明出处）

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