肿瘤组织样本的DNA外显子和mRNA测序，肿瘤微环境特征分析，能独立预测HER2阳性乳腺癌患者接受含Trastuzumab的新辅助治疗方案的疗效。
这一研究结果将由来自 University of North Carolina in Chapel Hill的Maki Tanioka博士在本次大会呈现。研究团队利用已报道的III期临床试验CALGB40601（Alliance）研究中收集到的213例拟接受含Trastuzumab新辅助治疗的乳腺癌患者的肿瘤标本。通过mRNA测序和DNA外显子测序，分析了临床病理指标和肿瘤细胞突变状态，建立了含422个DNA 片段拷贝数变异，以及含510个基因表达图谱。另外，研究者还发现临床常见用的雌/孕激素受体状态和通过PAM50进行的分子分型与pCR，肿瘤分期相关。而紫杉醇联合Trastuzumab的基础上，加或不加Lapatinib与pCR无相关性。同时研究者通过Elastic Net analysis（弹性网络分析）还发现运用基因表达图谱或DNA拷贝数突变较单独运用DNA突变状态在预测疗效方面更有优势。
研究者最后得出的结论是拷贝数改变，HER2扩增和ER/PR状态，以及肿瘤微环境中的免疫细胞特点具有预测Trastuzumab疗效的作用。
Tanioka M, Fan C, Carey LA, et al. Integrated analysis of multidimensional genomic data on CALGB 40601 (Alliance), a randomized neoadjuvant phase III trial of weekly paclitaxel (T) and trastuzumab (H) with or without lapatinib (L) for HER2-positive breast cancer.
绝经后ER阳性，HER2阴性，存在PIK3CA突变的乳腺癌患者可能能从来曲唑的治疗中更多获益。
尽管高通量测序技术已运用于ER阳性，HER2阴性的乳腺癌患者的研究中，并已发现不同的基因突变谱。但是这些研究结果的临床意义尚未可知。
众所周知，BIG1-98研究比较了来曲唑和他莫昔芬单药或序贯方案用绝经后早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的优劣。本次大会报道的内容为研究者利用BIG 1-98研究中来曲唑和他莫昔芬单药治疗组患者的肿瘤组织标本，利用高通量测序技术探索研究相关突变与疗效的相关性。研究发现相较于单药他莫昔芬，来曲唑更能使绝经后ER阳性，HER2阴性，同时存在PIK3CA突变的乳腺癌患者获益，特别是同时无CCND1和TP53突变的患者。
研究者对总共538例组织样本进行测序后发现，所有的肿瘤组织均有突变。平均每个样本有11个突变，将近25%的样本有超过12个突变。其中最为普遍的突变是PIK3CA (49.3%), NCOR1 (27.2%), MAP3K1 (23.8%), TP53 (16.6%), CCND1 (17.8%)和GATA3 (17.1%)。
另外研究者还发现TP53 (HR, 2.16), ARID1A (HR, 2.43), CHEK2 (HR, 2.54), BRCA2 (HR, 1.93), PTEN (HR, 2.03), CCND1 (HR, 1.82), 和FGFR1 (HR, 1.78) 突变的乳腺癌患者DFS显著缩短。而PIK3CA存在突变时患者出现远处转移的风险明显下降 (HR, 0.64; 95% CI, 0.43-0.97)，并且随着总突变个数的增加远处转移风险进一步下降 (HR, 1.04; 95% CI, 1.01-1.07; P = .006)。
同时在PIK3CA突变的患者中，单药来曲唑较单药他莫昔芬更具优势(HR, 0.32; 95% CI, 0.13-0.8)。而这种优势在无PIK3CA突变的患者中没有发现(HR, 0.70; 95% CI, 0.33-1.48; P = .06)。随后的针对PIK3CA突变患者的亚组分析提示无CCND1和TP53 突变的亚组获益更加明显 (HR, 0.24; 95% CI, 0.12-0.48; P = .02), 5年疾病进展发生率为1%。
这些研究结果可能可用于后续研究的风险分层，指导未来针对ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者的临床试验的设计。
Loi S, Asher R, Lee CK, et al. Clinical implications of somatic mutations in post-menopausal early-stage estrogen receptor (ER)-positive HER2-negative breast cancer (BC): Results from the BIG 1-98 study.
新型BRD4(Bromodomain-containing protein 4,BRD4)抑制剂 GS-6510 同时在内分泌治疗敏感和耐药的肿瘤中显示抗肿瘤效果。
选择性雌激素受体下调剂(Selective estrogen receptor down-regulator, SERD) 氟维斯群Fulvestrant能够以剂量依赖地同时抑制和降解雌激素受体，但是氟维斯群无法完全降解雌激素受体，而限制了其效果进一步发挥。针对这一现象，需要另外的策略以完全降解雌激素受体，从而进一步提高内分泌治疗的效果。
为了探索GS-6510的效果，研究者将GS-6510单独或与既有内分泌治疗药物合用的方式作用于一系列ER阳性的内分泌治疗敏感和耐药的乳腺癌细胞株，及源于患者的裸鼠移植瘤模型(Patient-derived xenograft, PDX)。研究者分别在在GS-6510作用2日后评估蛋白水平变化，在作用6日后评估细胞生长水平。
结果显示GS-6510同样具有剂量依赖的细胞生长抑制作用。在临床安全的剂量，研究在所有的母代细胞株中均发现GS-6510能够抑制雌激素驱动的细胞生长和同时增强内分泌治疗药物的效果。
在内分泌敏感的PDX模型中，GS-6510同样抑制肿瘤的生长。当与氟维斯群合用时，能够显著促进肿瘤缩小，同时抑制雌激素受体依赖的细胞周期相关的基因的表达，诸如CCND1, MYC, BCL2等基因。
仍然存在雌激素受体表达的内分泌耐药的乳腺癌细胞株中，加入GS-6510能够显著抑制细胞生长。同时在氟维斯群的基础上增加GS-6510能够进一步抑制雌激素受体的表达水平。但是联合应用并未较单独GS-6510进一步下调能够进一步抑制雌激素受体的表达水平。此外，内分泌耐药的PDX模型同样显示与乳腺癌细胞中观察的结果，即GS-6510能够通过非ER依赖的途径抑制乳腺癌细胞的生长。
这些临床前的基础研究结果提示GS-6510值得临床试验进一步研究。这些发现的信号通路可能有助于指导后续设计BRD4抑制单独或与其他内分泌治疗方案联合运用的临床试验。
De Angelis C, Nardone A, Cataldo ML, et al. A novel BRD4 inhibitor enhances endocrine therapy efficacy and circumvents endocrine-resistance in estrogen receptor-positive breast cancer models.
放射性粒子定位技术(Radioactive seed localization,RSL)可能比导丝引导定位技术（Wire guided localization,WGL)对于不可触及的浸润性乳腺癌和导管原位癌更具优势。
导丝引导定位技术是目前不可触及乳腺病变手术治疗的常用手段，尽管这一方法可能导致术后切缘阳性。本次大会的这一研究评估放射性粒子定位技术是否比导丝引导定位技术在切缘阳性率，手术时长，标本重量，患者疼痛评分方面更具优势。
该研究共纳入了409例患者，最后对390例患者进行分析，两组之间总体病人数基本相等。尽管两组间在切缘阳性率，患者疼痛评分及手术时长方面没有显著差异。但是在是否需要再次定位方面，放射性粒子定位组相较导丝引导定位组明显下降，两组分别为2.1%和9.7%。此外，放射性粒子定位可在手术操作前若干天内进行。
因此该研究认为，放射性粒子定位技术可能更适于此类患者人群。
Langhans L, Tvedskov TF, Klausen TL, et al. Radioactive seed localization versus wire guided localization of nonpalpable invasive and in situ breast cancer: a Danish multicenter randomized controlled trial.
肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor-infiltrating lymphocytes,TILs) 能强烈预测所有分子分型乳腺癌患者新辅助化疗的疗效，同时与HER2阳性型和三阴性型乳腺癌患者的良好预后相关。
研究者共纳入分析的3771例乳腺癌患者进行荟萃分析，其中19%的患者存在TILs增加。同时TILs增加的患者pCR率达到 44% 较未升高的患者显著升高(P< .0005)。此外研究者还发现，在906例三阴性型乳腺癌中，30%的患者存在TILs增加，在1379例HER2阳性型乳腺癌中，19%的患者存在TILs增加，在1366例激素受体阳性，HER2阴性（Luminal样型）乳腺癌中，13%的患者存在TILs增加。在所有不同分子分型中，均发现TILs增加与pCR率提高存在显著相关性 (P< .0005)。
单因素和多因素分析提示TILs每增加10%，新辅助化疗后达到pCR的可能性在不同的分子分型分别提高：三阴性型16%(OR, 1.16; P< .0005), HER2阳性型13% (OR, 1.13; P< .0005), Luminal样型33% (OR, 1.31; P< .0005)。进一步分析还提示，TILs与三阴性型(P = .01)和HER2阳性型(P = .02)乳腺癌的DFS相关。而在Luminal样型乳腺癌中，TILs每增加10%，患者的死亡风险随之增加10%(P = .01)。
这一荟萃分析结果提示：相对于HER2阳性型和三阴性型乳腺癌，Luminal样型乳腺癌中的TILs具有不同的生物学效应，值得将来前瞻性的临床研究进一步研究确认。
Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, et al. Evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) as predictive and prognostic biomarker in different subtypes of breast cancer treated with neoadjuvant therapy - A metaanalysis of 3771 patients.
三阴性型乳腺癌患者随着肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)的增加，其肿瘤异质性显著下降，提示较强的免疫反应能够重塑肿瘤，使免疫和肿瘤达到“近平衡态”（near equilibrium），从而使患者获得相对较好的预后。
目前已知在三阴性型和HER2阳性型乳腺癌患者中，TILs的增加往往预示患者预后较好。但是目前尚不明确，是否随着肿瘤局部免疫的增强，或基因组不稳定和基因组突变负荷的增加会导致肿瘤细胞克隆异质性的产生。针对这一问题，研究者探索了不同分子分型乳腺癌患者中TILs与基因组异质性的关系。
该研究中，研究者利用已发表的免疫基因表达数据库（immune metagene expression data）作为评估免疫浸润的方法，比较了体细胞突变，突变数目，新抗原负荷，克隆异质性，119个癌基因中突变的分布，12条癌相关信号通路在两组不同预后的三阴性型乳腺癌中的分布情况。
结果显示：将所有分子分型乳腺癌合并在一起分析时，免疫基因表达与突变数量存在交界性相关性趋势但较弱 (P = .08)，且这种趋势主要由于三阴性型乳腺癌所致。当单独分析三阴性型乳腺癌时，研究者发现预后较好的三阴性型乳腺癌中免疫浸润较高组总体基因突变数相对较少(P = .021)，新的抗原负荷较低(P = .035)。对于免疫浸润较低组，克隆异质性和突变负荷均相对较高，可能会极大提高后续免疫逃逸风险的出现。
Karn T, Jiang T, Hatzis C, et al. Immune sculpting of the triple negative breast cancer genome.
HER2阳性，同时激素受体阳性的局部进展或远处转移的乳腺癌患者能够耐受，并能从Trastuzumab联合芳香化酶抑制剂基础上增加Pertuzumab的一线治疗方案中获益。
本次大会将公布Ⅱ期的临床研究PERTAIN研究的结果。该研究共纳入258例绝经后HER2阳性，同时激素受体阳性的局部进展或远处转移的乳腺癌患者。除内分泌治疗外，所有患者均未接受过系统性治疗。患者按1：1的比例随机分为 Trastuzumab + 芳香化酶抑制剂 + Pertuzumab组和Trastuzumab + 芳香化酶抑制剂组，持续接受相应治疗方案治疗，直到出现疾病进展或难以耐受的毒副反应。
研究提示：Trastuzumab联合芳香化酶抑制剂基础上增加Pertuzumab，较单纯Trastuzumab联合芳香化酶抑制剂的治疗方案使患者的疾病进展或死亡风险下降35% (hazard ratio, 0.65; 95% CI, 0.48-0.89; P = .007)。Trastuzumab + 芳香化酶抑制剂 + Pertuzumab组的中位PFS是18.9个月，而Trastuzumab + 芳香化酶抑制剂组为15.8个月。中位生存时间由于临床事件尚未达到统计分析要求尚无法确定。此外，反应率两组分别是Trastuzumab + 芳香化酶抑制剂 + Pertuzumab组63.3% (95% CI, 53.5-72.3)和Trastuzumab + 芳香化酶抑制剂组的55.7% (95% CI, 45.7-65.3) ，两组之间无统计学差异(P = .25)。中位反应间期两组分别是27.1个月和15.1个月 (hazard ratio, 0.57; 95% CI, 0.36-0.91; P = .02)。
安全性方面，研究者发现Trastuzumab + 芳香化酶抑制剂 + Pertuzumab组和Trastuzumab + 芳香化酶抑制剂组发生三级及以上不良事件的比例分别为50.4% 和38.7% 。最常见的不良事件为高血压，腹泻和中性粒细胞降低。
Arpino G, Ferrero J-M, de la Haba-Rodriguez J, et al. Primary analysis of PERTAIN: A randomized, two-arm, open-label, multicenter phase II trial assessing the efficacy and safety of pertuzumab given in combination with trastuzumab plus an aromatase inhibitor in first-line patients with HER2-positive and hormone receptor-positive metastatic or locally advanced breast cancer.
PAM50 检测能预测HER2阳性型乳腺癌，特别是HER2阳性同时激素受体阳性的乳腺能否从Lapatinib + Trastuzumab联合或不联合内分泌治疗的新辅助治疗方案中获益。
既往研究已经证实对于HER2阳性的乳腺癌患者，在不接受化疗，双靶向HER2的新辅助治疗方案能使6%-36%的患者达到pCR。但是目前还不清楚，哪个亚组能从该无化疗的新辅助治疗方案中得到最大获益。
本次大会将报道的多中心，开放标签，Ⅱ期的PAMELA研究的研究结果。研究者前瞻性地使用PAM50评估HER2-enriched是否能预测患者接受18周双HER2阻断新辅助方案的疗效（通过pCR率评估）。该研究共纳入151例HER2阳性的患者，其中绝经后患者占60.2%，临床评估腋窝淋巴结阴性的患者占63.5%，PAM50评估为HER2-enriched亞型的占66.9%。激素受体阳性的患者，同时接受来曲唑（绝经后）或他莫昔芬（绝经前）。
结果显示pCR比率分别为：总体30.5%，激素受体阳性的患者18.2%，激素受体阴性的患者 43.2% 。同时研究者发现 40.6% HER2-enriched 亞型的患者达到了pCR，而在非HER2-enriched 亚型中，pCR率仅为 10.0%(P< .0001)。
在激素受体阳性的患者中，HER2-enriched 亚型患者pCR 31.6% ，在非HER2-enriched 亚型患者pCR率仅为5.3% (P = .006)。在激素受体阴性的患者中，两者的比率分别为 46.0% 和27.3% (P = .331)。
Prat Aparicio A, Cortes Castan J, Pare L, et al. PAM50 intrinsic subtype as a predictor of pathological complete response following neoadjuvant dual HER2 blockade without chemotherapy in HER2-positive breast cancer: First results of the PAMELA clinical trial.
苏公网安备32059002004080号
