近年来，晚期尿路上皮癌的二、三线治疗格局发生了很大变化。2022年ASCO-GU大会上公布了众多关于晚期尿路上皮癌的治疗进展，涉及免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）、靶向治疗等方面，有成功，有失败，对于这些进展应如何看待、是否影响我们的临床实践，以下供大家参考。
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO青年专家委员会常委
CSCO肾癌专家委员会秘书
CSCO尿路上皮癌专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
一、 免疫治疗方面：PD-1/L1单抗已经成为联合方案的基础
以PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗已经成为晚期尿路上皮癌治疗二线的标准治疗，获得国内外指南的广泛推荐，但单药取得的客观有效率仅为13.4~25.7%，中位PFS时间为2~3月。对于部分治疗有效的患者，其疗效持续时间可达18~24个月，获益显著。然而目前大部分患者不能完全获益，尚无明确而且有效的精准筛选策略，因此单独的PD-1/L1单抗免疫治疗已经不能成为临床治疗的主要形式，尤其是对铂类耐受治疗人群。无论是一线治疗、还是二线治疗，更多的是免疫与其他药物进行联合，均期望能够提高整体治疗的疗效，本次ASCO-GU会议先后报告了联合PARP抑制剂、联合抗血管药物仑伐替尼、联合紫杉类药物，均是体现了这个联合治疗的思路。
是否所有患者二线治疗都要采取免疫联合治疗？
本次会议报告的TITAN-TCC研究，其实是尝试根据初始免疫治疗反应进行后续治疗的分层，如果有效，继续单独PD-1单抗治疗，如果无效，不能获益，尝试双免疫联合，也能看出来二线免疫治疗的一种筛选策略。这个研究入组既往铂类治疗失败后患者，在初始应用纳武利尤单抗未响应患者（8周时评估）加用伊匹木单抗3 mg/kg；获得CR/PR的患者可继续纳武利尤单抗治疗，如果未出现有效，包括进展，可接受双免疫的加强治疗，主要终点是根据由研究者评估的 ORR。研究共入组83例患者，纳武利尤单抗初始治疗的ORR为20.5%（week 8），其中6例之后出现PD患者和另外44例初始治疗未响应患者给予加用伊匹木单抗治疗，总体cORR为32.5%，其中PD-L1阳性者的ORR显著高于阴性者（46% vs. 24%）。其中初始纳武利尤单抗诱导治疗评效SD患者，加用伊匹木单抗治疗后有31%患者获得缓解，而初始PD的患者加强治疗后ORR为19%。总体的中位PFS为1.9月（95%CI, 1.8~3.2），OS为7.6月（95%CI, 5.1~15）。虽然这个筛选策略很有意思，但如果看最终的疗效情况，仍然不满意。那如果不是联合CTLA-4单抗，而是换用其他治疗，可以进一步尝试。
免疫治疗单药可能会在铂类不能耐受人群的一线治疗更为广泛，这些人群接受化疗或联合其他治疗可能耐受性不足。既往KEYNOTE 052研究与IMvigor211研究奠定了免疫治疗作为一线铂类不耐受的晚期UC患者的治疗选择，此次大会公布了avelumab一线治疗mUC患者的II期临床研究结果进一步验证了铂类不能耐受人群接受PD-L1单抗的疗效数据。ARIES是一项单臂、开放标签的II期研究，探索Avelumab一线治疗顺铂不耐受、PD-L1阳性的晚期UC患者的疗效和安全性，主要终点为1年OS率。研究定义PD-L1阳性为应用SP263法检测肿瘤细胞表达≥5%，定义顺铂不耐受为为肌酐清除率<60 ml/min、ECOG评分2分、2级及以上的周围神经病变或听力丧失，以及既往6个月内进行过顺铂辅助治疗。截至 2021年10月7日，研究共纳入71例患者，中位随访9.0个月，中位OS为10.0 个月（95% CI, 5.7~14.3），1年OS率为40.8%，中位PFS为2.0个月（95%CI, 1.4~2.6），cORR为21.1%。应用CPS评分≥10进行分层，两组的OS分别为13.0 vs 7.0个月（p=0.09）。Avelumab疗效及安全性数据与既往PD-(L)1单抗报道的数据相类似。但从最近两年公布的KEYNOTE052研究与IMvigor211研究长期随访数据来看，PD-L1阳性人群获益较为显著，对于PD-L1阴性的铂类不能耐受人群，获益并不显著。这部分人群似乎又要考虑联合，而且抗体偶联药物EV联合帕博利珠单抗的用于铂类不能耐受人群治疗的EV103研究已经显示较为显著的疗效，ORR达到73%，中位PFS达到12个月的情况来看，即使铂类不能耐受的人群，免疫联合治疗同样是大势所趋，当然这部分人群仍然要有所区分，联合更适合一般情况良好的病人。
二、 ADC药物：联合治疗成为热点
ADC药物无疑是尿路上皮癌领域中的明星药物，国内外有多项ADC药物，包括Enfortumab Vedotin（EV）、戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）以及维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin, RC48）在晚期尿路上皮癌常规治疗失败后的患者中显示出较好的疗效，已经成为国内外指南的治疗推荐以及临床实践的常规选择。ADC药物治疗可能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而与免疫治疗产生协同抗肿瘤效果，进一步提高疗效。既往EV103研究显示EV联合帕博利珠单抗在顺铂不耐受晚期尿路上皮癌患者的一线治疗中客观有效率达到73.3%，93%患者肿瘤体积出现缩小，中位无进展生存时间达到12.3个月，其疗效数据要显著优于常规治疗。因此也带动了其他ADC药物与免疫治疗联合用于晚期尿路上皮癌的临床研究。本次大会公布了SG联合帕博利珠单抗、DS8201联合纳武利尤单抗的2期临床数据以及我国原研药物RC48联合特瑞普利单抗的临床研究数据更新。
SG联合帕博利珠单抗：TROPHY-U-01队列3探索SG联合帕博利珠单抗在既往铂类治疗失败后的晚期尿路上皮癌中的有效性和安全性，其主要研究终点为研究者评估的客观有效率。目前共入组41例患者，中位随访5.8个月，ORR为34%（95% CI, 20.150.6），63%的患者出现了肿瘤缩小，6个月的PFS率为47%，最常见的治疗相关不良反应包括腹泻（76%）、恶心（59%）、贫血（56%）、中性粒细胞减少（44%）以及无力（41%），其中≥3级AE的发生率为59%。
DS8201联合纳武利尤单抗：而DS8201-A-U105是一项探索DS8201联合纳武利尤单抗用于HER2表达的尿路上皮癌1b期研究，其中队列3和4入组既往化疗失败后经过免疫组化确认为HER2（3+/2+）表达的晚期尿路上皮癌患者， 截至2021年7月，队列3入组HER2高表达（IHC2+/3+）患者30例，队列4入组HER2低表达(1+)患者4例。既往61.8%患者在晚期阶段接受过至少一线治疗，26.5%有肝转移。确定的扩展剂量为T-DXd 5.4mg/kg联合纳武利尤单抗360mg Q3w。队列3的ORR为36.7%（95% CI, 19.9-56.1），疾病控制率为76.6%，其中CR者13.3%，中位DOR为13.1个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为11.0个月。73.5%患者发生3级以上治疗相关不良反应，32.4%患者因不良反应停药，DS8201最受关注的不良反应为间质性肺炎，严重者可致死，本研究中报道的间质性肺炎发生率为23.5%，其中6例为1-2级，1例3级，1例5级（死亡）。此外，1例患者还发生了3级的心脏功能障碍。因此该治疗组合在实际临床应用过程中需警惕严重不良反应的发生。
RC48联合特瑞普利单抗：RC48-C014是一项评估RC48联合特瑞普利单抗在转移性尿路上皮癌患者中疗效及安全性的1b/II期研究，本次大会更新了截至2021年9月的分析结果。研究共入组32例患者，其中肝转移比例28%，HER2 IHC(2+/3+)的患者比例为62.5%，HER2 IHC(0/1+)比例为37.5%，CPS≥1的患者比例为56%。20例患者至少经过两次评效，确认的ORR为75%（95% CI, 50.9~91.3），其中CR者15%，DCR为95%（95% CI, 75.1~99.9）。既往未经系统治疗的mUC患者一线治疗的cORR为80%，肝转移患者为75%。按照HER2免疫组化3+、2+、1+和0进行分层，cORR分别为100%、77.8%、66.7%以及50%。最常见的不良反应包括纳差、乏力、转氨酶升高、周围神经病变等，其中≥3级不良反应主要为γ-GT升高（9.4%）、乏力（6.3%）、肌酸激酶升高（3.1%）以及转氨酶升高（3.1%）。8例患者发生免疫相关不良反应(25.0%)，包括肺炎、肝炎以及肌炎。
从这三个临床研究以及既往报告的EV103研究来看，ADC联合免疫治疗是目前晚期尿路上皮癌治疗领域的热门研究方向。SG与DS8201的偶联药物均为拓扑异构酶抑制剂，从此次ASCO-GU公布的两项SG与DS8201联合免疫治疗化疗失败后人群的早期临床数据显示客观缓解率都在30-40%，而以MMAE为偶联细胞毒药物的EV或RC48联合免疫治疗的数据似乎更高，都能达到70%~80%，当然目前无法来直接比较疗效，特别是不同入组人群，像SG的临床研究患者既往化疗有效率仅为7%，说明这部分都是难治性患者，另外不同作用机制的ADC仍然是有较大的区别，显然尚需更多的临床研究进一步证实，另外这些研究都显示联合治疗增加了不良反应，特别是3级以上不良反应，因此免疫联合ADC的治疗仍然需要更多临床数据来支持推广临床实践，更为合适的方式是推荐患者参加这些临床研究，这样有利于把控人群筛选与不良反应的管理。
三、 靶向治疗进展
晚期尿路上皮癌存在许多基因突变，但仅仅是FGFR2/3的位点方面取得突变，而其他方面，尚无太大的进展，此次ASCO-GU会议报告了数项关于PRAP抑制剂与抗血管生成靶向药物的临床研究，但基本以失败告终，似乎这两个方面基本希望不大。
在晚期尿路上皮癌患者中，DNA损伤修复基因缺陷（DRD）发生的比率约为10%~25%。因此，部分患者可能对PARP抑制剂治疗敏感。目前有多种PARP抑制剂在mUC患者中进行了探索，本次大会公布了卢卡帕利和尼拉帕利维持治疗的结果，以及奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗晚期铂类不能耐受患者的疗效和安全性数据。
BAYOU研究是一项随机、II期临床研究，纳入154例不耐受铂类治疗的晚期一线UC患者，随机接受度伐利尤单抗联合奥拉帕利（D+O组，n = 78)和度伐利尤单抗+安慰剂（D+P组，n = 76)治疗，主要终点为IIT人群的中位PFS。结果显示，两组间之间的中位PFS无显著差异，未达到主要终点。在HRRm患者亚组中，D+O组中位PFS为5.6个月（95% CI, 1.9~8.1），D+P组为1.8个月（95% CI, 1.7~2.2）（P<0.001），具有统计学差异。两组3级和4级AE发生率分别为18%和9%，未观测到新的安全事件。另外两项研究，分别为ATLANTIS研究与Meet-URO12研究，均为探索化疗后进行PRAP抑制剂维持治疗，与对照组比较，即使是HRR变异人群，但均未取得显著性差异。综上，PARP抑制剂在晚期尿路上皮癌未经选择人群的维持治疗并没有获得明确疗效，即使联合免疫治疗在未经选择的人群中的初步尝试也以失败告终，但BAYOU研究的亚组分析数据似乎筛选后有疗效提高，因此未来可能需要更为精确的分子标记物指导，筛选出可能获益的患者进行治疗。
而免疫与抗血管靶向治疗的组合在尿路上皮癌的治疗中也在持续探索，包括卡博替尼、仑伐替尼等用于难治性晚期尿路上皮癌的临床研究中都看到了希望，尤其是仑伐替尼联合免疫治疗在既往KEYNOTE 146（Ib/II期）研究入组20例转移性尿路上皮癌患者，ORR达到25%，中位PFS为5.4个月，为随机对照的3期研究提供依据。
LEAP-011是一项随机、双盲、全球多中心的III期研究，原计划入组694例既往未接受系统治疗的铂类不能耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，要求不能耐受顺铂治疗者PD-L1 CPS≥10、或不能耐受任何铂类治疗不论PD-L1状态。患者随机接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼（20 mg Qd）治疗或帕博利珠单抗联合安慰剂治疗，主要终点为OS和PFS。其实中期分析显示联合仑伐替尼没有给患者带来更多获益，故本研究提前终止，实际入组了487例。本次ASCO-GU公布了其最终结果显示，两组中位PFS和OS均无统计学意义，帕博利珠单抗+仑伐替尼组和安慰剂组中位PFS分别为 4.5 vs. 4.0个月（HR=0.90; 95% CI, 0.72~1.14），中位OS分别为11.8 vs. 12.9个月（HR=1.14; 95% CI, 0.87~1.48）；cORR分别为33.1% vs 28.9%，中位DOR为12.8 vs. 19.3个月。
抗血管靶向药物联合免疫的数据显然在铂类不能耐受人群一线治疗未取得成功，因此抗血管靶向药物与免疫联合似乎也只能在后线作为替代治疗选择。
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