以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域大放异彩，随着相关临床研究结果的逐步揭晓，免疫类药物在消化道恶性肿瘤的治疗中越发凸显其重要作用。
在2021 ESMO-IO年会上，来自日本国立癌症研究中心医院的Kohei Shitara教授对上消化道及肠道恶性肿瘤免疫治疗最新进展进行了精彩报告[1]。
胃和胃食管交界处腺癌免疫治疗进展
Nature杂志在2015年在线发表了一项重要研究数据：作为美国癌症基因组图谱（TCGA）计划的一部分，研究者通过近300份原发性胃癌样本的分子检测鉴定出了4种胃癌分子亚型[2]，分别为染色体不稳定（CIN）型，基因稳定（GS）型，EB病毒阳性（EBV）型以及高度微卫星不稳定（MSI-H）型。其中EBV型和MSI-H型在转移性胃癌中分别占比约4%和5%，但二者相对其他两种分子亚型具有更高的PD-L1表达率以及更多的CD8+T细胞浸润，而这些特征则意味着此类患者可能对免疫治疗具有更好的反应。
提及胃癌免疫治疗不得不提到ATTRACTION-2[3]试验，该研究纳入了493例二线以上化疗失败的晚期胃或胃食管结合部癌亚洲患者，2年随访研究结果显示，相较于安慰剂组，纳武利尤单抗可降低38%死亡风险。二者的1年总生存（OS）率分别为26.6%和10.9%，1年无疾病进展生存（PFS）率分别为7.6%和1.5%。基于此项结果，纳武利尤单抗成为全球首个获批胃癌适应证的免疫治疗药物[3]，并成为胃癌三线治疗新标准。
但胃癌的免疫治疗推向前线可谓是道阻且长。2018年的美国肿瘤学会（ASCO）年会公布了KEYNOTE-061[4]的研究数据，该研究组头对头比较了帕博利珠单抗和紫杉醇治疗一线含铂和氟尿嘧啶化疗失败的晚期胃癌患者的疗效和安全性，结果显示对于PD-L1 CPS≥1的患者群体，帕博利珠单抗未能显著改善OS(9.1月vs 8.3月)。遗憾的是随后的KEYNOTE-062研究[5]再次折戟，研究将PD-L1 CPS≥1的局部晚期或者转移性胃癌初治患者随机予以帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗+化疗、单纯化疗三种方案治疗，结果显示三组的中位OS分别为10.6个月，12.5个月和11.1个月，中位PFS分别为2个月，6.8个月和6.8个月。亚组分析提示，在MSI-H晚期胃癌一线治疗的人群中，帕博利珠单抗单药组较单纯化疗组有更明显的OS获益，事后分析表明对于微卫星稳定（MSS）而合并有高肿瘤突变负荷（TMB-H）的患者，免疫治疗或许能带来更好的临床获益。
但Checkmate-649[6]和ORIENT-16[7]研究结果为胃癌免疫治疗带来了转机。前者的长期随访结果表明所有患者以及PD-L1 CPS≥ 5的患者组群中，纳武尤利单抗联合化疗相较于单纯化疗对局部晚期和转移性胃癌初治患者均带来了更多的PFS和OS生存获益。免疫联合化疗提高了整体组群9%的2年OS率，对于CPS ≥ 5的患者提高了12%的2年OS率。基于此研究数据FDA 批准纳武尤利单抗联合化疗可用于局部晚期或转移性胃癌一线治疗，无论其 PD-L1 表达状态如何。这是首个获 FDA 批准的胃癌一线免疫联合方案[8]。ORIENT16研究[9]是由中国学者发起的研究，这一随机双盲III期试验表明信迪利单抗联合化疗相较于单纯化疗显著延长了局部晚期或者转移性胃癌初治患者的PFS和OS。两项研究亚组分析均提示CPS<5的患者可从免疫联合治疗有更多的临床获益，二者夯实了PD-1抑制剂联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的重要地位。
HER2是非常重要的胃癌靶点，HER2阳性患者占比约15%。ToGA研究[10]早已证实对于HER2阳性晚期胃癌，在一线化疗的基础上联合曲妥珠单抗能显著延长患者OS，DESTINY-GC01[11]试验则表明对于晚期胃癌三线治疗，抗体偶联药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相较于标准三线化疗方案能显著改善患者的OS。那么在抗HER2药物的基础上联合免疫治疗是否能珠联璧合再次突破？KN-811研究数据表明对于HER2阳性晚期胃癌患者，在化疗+曲妥珠单抗的基础上联合帕博利珠单抗可将客观缓解率（ORR）从51.9%提高至74.4%，虽然PFS和OS数据尚未成熟，但基于目前的数据FDA已于今年5月加速批准帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗用于HER2 阳性局部晚期/转移性胃癌一线治疗。
此外小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫治疗也是研究热点，EPOC1603[12]研究将瑞戈非尼联合纳武利尤单抗用于晚期经治胃癌患者，取得了44%的ORR，III期INTEGRATE2b研究正在进行中。EPOC1706[13]将仑伐替尼联合帕博利珠单抗在晚期胃癌二线治疗中取得了高达69%的ORR，疾病控制率（DCR）更是高达100%，III期LEAP-015研究也正在进行中。CAR-T治疗是细胞免疫治疗目前炽手可热的领域，CT041是由中国自主研发的人源化抗claudin18.2自体嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法，在I期研究中针对 CLDN 18.2阳性肿瘤取得了48.6%的ORR和73.0%的DCR。以CLDN18.2 和FGFR2为靶点的单克隆抗体对于该蛋白表达阳性的恶性肿瘤在前期临床实验中展现出了突破性疗效，而该类单抗联合PD-1/PD-L1单抗的III期临床研究正在开展，结果值得期待。
以上可以看出对于局部晚期或者转移性胃癌的综合治疗，HER2, MMR, EBV, PD-L1 (CPS), EGFR, FGFR2, CLDN18.2等分子表达情况对于治疗方案的选择及疗效预测至关重要，这也是未来恶性肿瘤治疗大势所趋。
食道恶性肿瘤免疫治疗进展
食道恶性肿瘤主要包括管鳞状细胞癌（ESCC)和食管腺癌（EAC)，二者虽然都是食道原发恶性肿瘤，但治疗方式，预后等具有较大差异。ESCC的病理分子特征更接近于头颈部鳞状细胞癌，对于PD-1/PD-L1单抗反应率更高， CPS≥10的比例也更高，一般认为ESCC和EAC对于免疫治疗的ORR分别为14-19%和5-6%。
KEYNOTE-181[14]是首个证实PD-1单抗对食管癌能带来明确生存获益的III期临床研究，该研究在局部晚期或转移性食管鳞癌或腺癌二线治疗中将帕博利珠单抗与研究者选择的化疗进行了头对头比较，数据表明两个治疗组的中位OS分别为9.3个月和6.7个月，死亡风险降低了31%。同样在ATTRACTION-315研究中纳武利尤单抗和单纯化疗组用于二线治疗晚期ESCC患者的中位OS分别为10.9个月和8.4个月，表现出了显著的生存获益。目前帕博利珠单抗和纳武利尤单抗均已被FDA批准为食道癌二线治疗方案。
免疫治疗在食道癌二线治疗崭露头角后，KEYNOTE-59016研究探索了帕博利珠单抗联合化疗用于食道癌一线治疗的疗效和安全性。结果表明在顺铂+5-氟尿嘧啶化疗方案的基础上联合帕博利珠单抗可显著改善ESCC患者， PD-L1 CPS≥10 ESCC患者、PD-L1 CPS≥10患者和所有患者的OS，延长ESCC、PD-L1 CPS≥10和所有患者的PFS，并提高所有患者的ORR。该研究证实了免疫治疗在一线方案中能给食道癌患者带来生存获益。CHECKMATE64817研究则评估了纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗一线治疗ESCC的疗效和安全性。结果表明所有随机患者中，纳武利尤单抗+化疗组的中位OS为13.2个月，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位OS为12.8个月，单纯化疗组为10.7个月，PD-L1表达≥1%的患者， 纳武利尤单抗+化疗组中位OS可达15.4个。
除了在晚期食道癌中不断突破，免疫治疗在食道癌术后辅助治疗中同样曙光初现。CHECKMATE 577[18]研究中纳武利尤单抗作为辅助治疗用于经新辅助同步放化疗（CRT）和手术切除的食管癌患者无病生存期 （DFS）上表现出显著改善。纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位DFS分别为29.7个月和11.0个月，SCC患者获益较AC患者更为明显，基于此研究数据纳武利尤单抗也成为全球首个被FDA批准用于食管癌辅助治疗的免疫药物。
结直肠恶性肿瘤免疫治疗进展
KEYNOTE-17719是一项III期随机开放标签研究，评估了帕博利珠单抗对比标准方案（化疗联合或不联合贝伐珠单抗/西妥昔单抗）一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效和安全性。结果显示：相对于化疗，帕博利珠单抗一线方案显著改善了PFS（16.5个月 VS 8.2个月），2年PFS率分别为48%和19%。OS显示出了延长趋势，36个月OS率分别为61%和50%。
CheckMate 142[20]研究则评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于MSI-H晚期经治结直肠癌的疗效和安全性。结果提示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗ORR为55%，纳武利尤单抗的ORR为31%，而在一线治疗队列中联合治疗组取得了69% ORR率,60% 3年PFS率的亮眼数据。对比免疫单药、双免疫联合、以及单纯化疗一线治疗MSI-H/dMMR型mCRC的全球多中心III期CheckMate8HW研究正在进行中。
针对FOLFOXIRI+贝伐珠单抗联合或不联合阿替利珠单抗一线治疗mCRC的ATEZOTRIBE[21]研究结果显示：三药联合治疗的中位PFS为13.1个月，高于化疗+贝伐单抗组的11.5个月 ，但对于微卫星稳定/无错配修复缺陷(MSS/pMMR)的患者生存获益不明显。但另外一项MODULE研究中，在化疗+贝伐珠单抗的基础上联合阿替利珠单抗并未带来额外的PFS和OS获益，且PD-L1、CD8/GrB和 FoxP3 表达似乎也无法预测疗效。
IMblaze370研究[22]则评估了阿替利珠单抗联合考比替尼对比瑞戈非尼以及阿替利珠单抗单药三线治疗MSS mCRC的疗效和安全性。结果显示，三组患者的OS无显著差异，阿替利珠单抗+考比替尼组中位OS为8.9个月，阿替利珠单抗单抗组为7.1个月，瑞戈非尼组为8.5个月。CO-26II期研究[23]表明度伐利尤单抗+德瓦鲁单抗的双免疫方案用于晚期难治性mCRC患者相较于安慰剂有延长OS的趋势，但对PFS无显著改善，亚组分析提示具有高肿瘤突变负荷（H-TMB）的患者获益更为明显。
而在EPOC1603研究的结直肠癌队列中瑞戈非尼联合帕博利珠单抗用于晚期经治MSS CRC患者的ORR为33%，药物应答反应主要体现在肺部和淋巴结转移病灶。LEAP-005研究[24]探索了仑伐替尼+帕博利珠单抗用于晚期经治MSS CRC患者的疗效和安全性，结果显示即使在3线及以上治疗中，该方案也取得了22%的ORR，III期 LEAP17研究正在开展之中。
满满干货
胃癌
基于Checkmate649研究结果，化疗+帕博利珠单抗是一线标准方案（尤其对于 CPS≥5的患者）
针对HER2阳性胃癌，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗是标准可选方案
食道癌
化疗+PD-1单抗或者纳武利尤单抗+伊匹木单抗可有效改善OS。
纳武利尤单抗辅助治疗是新辅助同步放化疗（CRT）和手术切除食管癌术后标准治疗方案。
结直肠癌
帕博利珠单抗是MSI-H CRC患者的一线标准用药。
不少纳入MSS CRC患者的临床研究正在开展中，结果拭目以待。
1、Kohei Shitara, National Cancer Center Hospital East：PRECEPTORSHIP ON
Upper GI and colorectal: Recent advances with ICPI,November 22,2021 ESMO
2、N-Y Chia , P Tan，Molecular classification of gastric cancer;[J]Ann Oncol. 2016 May;27(5):763-9.
3、Narikazu Boku et al..Nivolumab in previously treated advanced gastric cancer (ATTRACTION-2): 3-year update and outcome of treatment beyond progression with nivolumab;[J]Gastric Cancer. 2021; 24(4): 946–958.
4、Eric Van Cutsem et al.Health-related quality of life in advanced gastric/gastroesophageal junction cancer with second-line pembrolizumab in KEYNOTE-061;[J]Gastric Cancer. 2021; 24(6): 1330–1340.
5、Kohei Shitara et al.Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer;[J]JAMA Oncol. 2020 Oct; 6(10): 1–10.
6、Yelena Janjigian et al. Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial; [J]Lancet. 2021 Jul 3; 398(10294): 27–40.
7、Koosha Paydary, et al.Immune-Checkpoint Inhibition in the Treatment of Gastro-Esophageal Cancer: A Closer Look at the Emerging Evidence[J]Cancers (Basel), 2021 ,25;13(23):5929.
8、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-advanced-gastric-cancer;[J]Cancers (Basel). 2021 Dec; 13(23): 5929.
9、https://www.prnasia.com/story/333232-1.shtml
10、EricVan Custem et al.abstract LBA4509 ,ASCO2009.
11、Daisuke Kotaniet al.Trastuzumab deruxtecan for the treatment of patients with HER2-positive gastric cancer;[J]Ther Adv Med Oncol. 2021; 13: 1758835920986518.
12、Shota Fukuoka et al.Regorafenib and nivolumab combination therapy for advanced and metastatic solid tumors: Phase I clinical trial (EPOC1603).[J]Journal of Clinical Oncology 36(15_suppl):TPS3124-TPS3124.
13、Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706):an open-label, single-arm, phase2 trial.[J].The Lancet Oncology, 2020,21(8):1057-1065.
14、Takashi Kojim et al.Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer.[J] Clin Oncol，2020,10;38(35):4138-4148.
15、Ken Kato et al.Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial.[J]Lancet Oncol,2019,20(11):1506-1517.
16、Ken Kat et al.KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer.[J]Future Oncol. 2019,15(10):1057-1066.
17、Jaffer A. Ajani et al.CheckMate 648: A randomized phase 3 study of nivolumab plus ipilimumab or nivolumab combined with fluorouracil plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in patients with unresectable advanced, recurrent, or metastatic previously untreated esophageal squamous cell carcinoma.[J]Journal of Clinical Oncology,36(4_suppl):TPS193-TPS193.
18、Robert Michael Herman et al.A new standard is emerging: PD-1 maintenance therapy after neoadjuvant radiochemotherapy and curative resection of oesophageal and AEG carcinomas (CheckMate 577). [J]Strahlenther Onkol,2021,197(11):1040-1042.
19、Yuwei Ding et al.General treatment for metastatic colorectal cancer: From KEYNOTE 177 study.[J]Transl Oncol,2021,14(8):101122.
20、Michael J Overman et al.Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study.[J]Lancet Oncol,2017,18(9):1182-1191.
21、Carlotta Antoniotti et al.AtezoTRIBE: a randomised phase II study of FOLFOXIRI plus bevacizumab alone or in combination with atezolizumab as initial therapy for patients with unresectable metastatic colorectal cancer.[J]BMC Cancer,2020,22;20(1):683.
22、Cathy Eng et al.Atezolizumab with or without cobimetinib versus regorafenib in previously treated metastatic colorectal cancer (IMblaze370): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial.[J]Lancet Oncol,2019,20(6):849-861.
23、Eric Xueyu Chen et al.CCTG CO.26 trial: A phase II randomized study of durvalumab (D) plus tremelimumab (T) and best supportive care (BSC) versus BSC alone in patients (pts) with advanced refractory colorectal carcinoma (rCRC).[J]Journal of Clinical Oncology 37(4_suppl):481-481.
24、Hyun Cheol Chun et al.LEAP-005: A phase II multicohort study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with previously treated selected solid tumors—Results from the gastric cancer cohort.[J]Journal of Clinical Oncology,39(3_suppl):230-230.
排版编辑：肿瘤资讯-Shire
苏公网安备 32059002004080号
