肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期介绍单药免疫治疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的突破和应用，主要介绍Keynote-024、CheckMate-026、MYSTIC、Keynote-042和EMPOWER-LUNG1等几项临床研究。
如图所示，在非小细胞肺癌中，单药免疫治疗经历过几个阶段，包括Keynote-024的成功，CheckMate-026的失败，以及扩大了适应症的Keynote-042和近期的EMPOWER-LUNG1。
无论是Keynote-024、Keynote-042还是EMPOWER-LUNG1，都是针对PD-L1表达水平≥50% 的患者取得了阳性的结果，虽然Keynote-042对于PD-L1 TPS≥1%的患者也有适应症，但实际也和PD-L1表达水平大于50%的人群获得了阳性的结果将整体人群的结果带动的良好有关。
Keynote-024 研究
在Keynote-024研究中，纳入标准要求PD-L1 TPS≥50%。之所以要求TPS≥50%，主要是因为检测指标的三分法，通过两个指标进行了三种划分，包括阴性和阳性，PD-L1 小于1%为阴性，大于1%为阳性，而在阳性中又分为强阳性和中度的阳性表达，TPS≥50%为强阳性，TPS在1%~49%之间为中度的阳性表达。
在实际中，对于国外的患者，PD-L1 表达小于1%、大于50%和处于1%~49%之间的人群，大约各占1/3。在CheckMate-026最开始的设计中，纳入标准仅要求PD-L1 TPS≥5%，因此获得了失败。Keynote-024研究吸取了这个经验教训，将纳入标准设定为PD-L1 TPS≥50%。
此外，Keynote-024研究的纳入标准还要求无EGFR敏感突变或ALK基因重排，并排除了未经治疗的脑转移和一些不能入组的自身免疫性疾病。
研究将患者分为两组，一组是帕博利珠单抗（K药）单药治疗，维持时间是2年，另外一组是含铂双药化疗，如出现疾病进展可交叉到对组使用K药进行维持。
该临床研究中，患者的治疗方案可以由研究者来选择。基线特征显示，两组的患者特征基本一致，包括年龄、病理状态、经治脑转移、既往治疗等情况。
在疗效方面，免疫治疗组的总生存期（OS）可达26个月，明显优于化疗组的13个月。而且化疗组在进展后交叉到免疫治疗组的效果不如一开始就应用免疫治疗的效果好。
此外，该项目因为免疫治疗效果非常好，出于伦理的考虑，提前终止了项目，即对照组入组60%的时候全部暂停，换到实验组。
研究结果显示，实验组完全缓解（CR）的患者占4.5%，部分缓解（PR）的患者占41.6%，CR和PR的患者总体达46%，而化疗组仅为30%。对于无进展生存期（PFS）实验组为7.7个月，化疗组仅为5.5个月，差异也非常明显。
在不良反应方面，免疫治疗组的免疫相关性不良反应导致的3~5级不良事件以及死亡事件高于化疗组。
CheckMate-026 研究
在CheckMate-026研究中，实验组为纳武利尤单抗（O药）单药治疗，对照组为化疗组，两组没有交叉。该研究要求纳入的患者PD-L1≥1%，主要终点为PD-L1≥5%的患者的PFS，次要终点包括PD-L1≥1%的患者的PFS，其他入组条件和Keynote-024类似。
基线特征显示，在CheckMate-026研究中PD-L1≥5%的患者比例较高，约占77%，纳入的患者中有30%~40%的患者既往接受过放疗。
研究结果表明，无论OS还是PFS，免疫治疗组均无明显获益，甚至免疫治疗组的PFS在早期还不如化疗。
CheckMate-026研究是一个彻头彻尾的阴性结果，其原因可能是纳入了一部分PD-L1低表达的人群。在后续Keynote-042研究中，可以得知对于PD-L1低表达的人群，免疫治疗疗效是不好的。
此外，有1/3的患者都接受过放疗也可能是导致疗效不佳的一个原因。
MYSTIC 研究
MYSTIC研究分为三个组，一组为度伐利尤单抗单药治疗，一组为度伐利尤单抗联合CTLA-4抑制剂，一组为含铂化疗。
从基线特征来看，三个组之间差异不大。
研究结果显示，无论是度伐利尤单抗单药治疗对比化疗，还是度伐利尤单抗联合CTLA-4抑制剂对比化疗，其OS、P值均没有统计学差异，因此也是阴性的结果。
对于主要终点PFS，双免疫治疗对比化疗也是阴性结果，HR为1.05，P值为0.71。
在有效率方面，无论是单免治疗、双免疫治疗还是化疗，其客观缓解率（ORR）均在35%左右，三者之间没有统计学差异。
和CheckMate-026一样，研究人员对MYSTIC研究的失败也进行了“马后炮”分析，认为高肿瘤突变负荷（TMB）可能与更好的疗效有关。
如图所示，可以看出对于高TMB的患者（bTMB≥20 mut/Mb），无论是免疫联合治疗还是免疫治疗，都是获益的。
在2019年之前，认为TMB和PD-L1表达水平一样，是预测预后和药物疗效的指标。但2019年有三个重要研究相继认为TMB的高低与免疫治疗的效果无关，因此2019年TMB被从指南中剔除。
对于阴性的结果，和PD-L1单抗在非小细胞肺癌中的疗效并不理想有关。
在一项Meta分析中，PD-L1单抗联合化疗对比PD-1单抗联合化疗，结果显示在非小细胞肺癌中化疗+PD-1单抗优于化疗+PD-L1单抗。因此，由于PD-L1单抗药物本身的原因对非小细胞肺癌的效果并不理想，单药的效果就会更不好。
此外，PD-L1 的cutoff值大于25%是否合适也值得探讨。也有研究人员提出，TMB是否与PD-L1联合作为Biomarker使用更为合适，但由于后来TMB被剔除，因此联合作为Biomarker使用并不被广泛接受。
如图所示，为PD-1单抗对于非小细胞肺癌优于PD-L1单抗的Meta分析结果，总体HR为0.75，右值不跨线。
Keynote-042 研究
Keynote-042的研究设计和Keynote-024不同，主要区别是对纳入患者的PD-L1表达水平的差异。在Keynote-024研究中，纳入标准要求PD-L1 TPS≥50%，而在Keynote-042研究中，仅要求PD-L1 TPS≥1%。这是因为在Keynote-024阳性的结果出来后，Keynote-042希望扩大免疫治疗的适应症，让更广泛的人群获益。
因此，Keynote-042探索了免疫治疗对于PD-L1 TPS≥1%的患者，尤其是TPS在1%~49%之间的这部分人群的OS和PFS。
Keynote-042研究的基线特征显示，纳入的患者中PD-L1 TPS在1%~49%之间的患者和 TPS≥50%的患者分别占比53%和47%，这和两类患者在总体患者人群中的占比一致。在总体患者人群中，TPS≥50%、TPS在1%~49%之间、TPS＜1%的患者分别各占1/3，即TPS≥50%和TPS在1%~49%之间的患者约为1：1的关系。
研究的主要终点方面，对于TPS≥50%的患者，免疫治疗vs化疗其OS为阳性结果，其中免疫治疗的OS为20个月，化疗为12.2个月，HR为0.69。
在次要终点方面，TPS≥1%的患者其OS也获得了阳性结果，免疫治疗的OS为16.7个月，化疗为12.1个月，HR为0.81。但是，对于TPS≥1%的患者，免疫治疗vs化疗的OS和HR都不如TPS≥50%的患者。
在次要终点PFS方面，无论对于PD-L1 TPS≥1%的患者还是PD-L1 TPS≥50%的患者，HR都有明显的跨线，因此PFS并没有取得结果。这种现象在免疫治疗中也很常见，虽然PFS没有结果，但由于患者获得了长生存，因此OS还是获益的。
在探索性终点客观缓解率（ORR）方面，对于PD-L1 TPS≥1%的患者免疫治疗和化疗的ORR均为27%，对于PD-L1 TPS≥50%的患者，免疫治疗的ORR为39%，化疗的ORR为32%， 因此也是阳性的结果。
在Keynote-042研究的亚组分析中，最主要看PD-L1表达的分析。
在安全性方面，免疫治疗组出现的3~5级不良反应低于化疗组，但由于不良反应导致的停药事件两组并无差别。最常见的免疫相关性不良反应包括甲减、皮疹、瘙痒、肺炎等。
中国人群3年随访数据显示，对于PD-L1 TPS≥50%、PD-L1 TPS≥20%和PD-L1 TPS≥1%的患者，其OS和HR（HR均跨线）显示免疫治疗都是获益的，或许和中国患者后续维持治疗所用药物较多有关。
在中国人群的数据中可以看到，对于PD-L1 TPS≥50%和PD-L1 TPS≥20%的患者，HR均为0.62，PD-L1 TPS≥1%患者HR为0.65。对于PD-L1 TPS在1%~49%之间的患者，其HR也能达到0.69，但由于这类人群不是试验中预设的亚组，因此认为该结果仅供参考，不具有统计学效能。
在总体的PD-L1 TPS 1%~49%的患者人群中，其HR为0.90，而且无论ORR还是缓解持续时间（DOR）总体均不如PD-L1 TPS≥50%的患者。
因此，虽然FDA批准了免疫治疗对于PD-L1 TPS≥1%患者的适应症，但NCCN指南对于PD-L1 TPS 1%~49%这部分患者的推荐仍为2B类证据。通常对于这类患者，是在患者有严重基础疾病或者因高龄不愿意使用化疗的情况下，才应用单药免疫治疗。
对于PD-L1 TPS 1%~49%的患者的治疗策略，2021年ASCO报道了一项研究，研究设计等基本资料如图所示。
研究结果显示，对于PD-L1 TPS 1%~49%的患者的治疗策略，如图中红线标注部分所示：对于75岁以上的患者或者体力评分较差的患者，由于化疗的引入会导致耐受性变差，因此化疗联合免疫治疗和单药免疫治疗差别不大，但对于小于75岁的年轻患者或者体力评分较好的患者，化疗联合免疫治疗效果会更好，HR右侧不跨线。
因此，对于PD-L1 TPS 1%~49%的患者，建议能应用免疫联合治疗就尽量应用免疫联合治疗。
EMPOWER-Lung1 研究
在EMPOWER-Lung1研究中，试验设计和Keynote-024类似，只是免疫治疗药物换成了西米普利单抗。
EMPOWER-Lung1研究的入组人群如图所示。
基线特征方面，实验组和对照组之间差别不大。
在疗效方面，免疫治疗组12个月的OS率和12个月的PSF率均优于化疗组。
根据PD-L1的表达水平，将PD-L1≥50%的患者分为PD-L1 50%~60%、PD-L1 60%~90%和PD-L1≥90%三种情况，可以看到在免疫治疗中其PFS和OS均随着PD-L1表达水平越高疗效越好。
PD-L1的表达水平和缓解率相关。如图所示，对于PD-L1极高表达的患者（PD-L1 60%~90%和PD-L1≥90%的患者），免疫治疗的缓解率非常高，明显优于化疗组甚至可达到化疗组的两倍。
总体上，对于PD-L1≥50%的患者，免疫治疗组的ORR达35.3%，化疗组仅为17.7%，免疫治疗组也可达化疗组的两倍。
如图所示，为PD-L1表达水平与缩瘤的关系，PD-L1≥90%的患者缩瘤效果最好（如图中最下面一条线所示）。
在安全性方面，免疫治疗组与其他免疫治疗的免疫相关性不良反应类似，没有特别不良反应的报道。化疗组免疫相关的不良反应发生率较低，但化疗相关的副反应发生率较高。
EMPOWER-Lung1的亚组分析中，对西米普利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌脑转移患者进行了分析。
研究结果表明，虽然免疫治疗中大分子的单克隆抗体无法进入血脑屏障，但由于它激活的T细胞可以渗透到脑组织内部，因此对于脑转移的病灶还是可以进行有效杀伤。如图所示，和化疗组相比，免疫治疗使脑转移患者的OS由11.7个月延长到18.7个月。
对于脑转移患者，免疫治疗组的PFS为10.4个月，化疗组为5.3个月，免疫治疗组约为化疗组的2倍。
对于脑转移患者，在缓解率方面，免疫治疗组具有碾压性的优势，免疫治疗组vs化疗组的ORR为41.2% vs 8.8%。
如图所示，在脑转移无进展率方面，免疫治疗也具有明显优势。
此外，在2021年世界肺癌大会中还报道了西米普利单抗一线治疗局部晚期非小细胞肺癌的亚组分析结果。
结果表明，EMPOWER-Lung1研究中，免疫治疗在局部晚期患者中也获得了较好的疗效，无论是OS还是PFS均为阳性的结果。
在北美的一些国家中，只有60%的局部晚期非小细胞肺癌患者能接受同步放化疗，而在我国更是仅有约25%。因此，对于不能接受同步放化疗或者同步放化疗后复发的患者，应用单药免疫治疗是一种可选择的方案。
如图所示，指南推荐对于PD-L1表达水平大于50%的患者建议应用单药免疫治疗；对于PD-L1表达水平在1%~49%之间的患者，建议应用联合治疗，也可以选用单药免疫治疗，但推荐证据仅为2B类的证据。
如图所示，对于PD-L1≥50%的患者，可以选择单药免疫治疗，也可以选择化疗或者联合治疗（下节课将为大家详细讲解联合治疗的疗效）。
总体来说，对于PD-L1表达水平在1%~49%之间的患者，单药免疫治疗为2B类证据，但对于PD-L1≥50%的患者可以选择单药免疫治疗，也可以选择联合治疗，联合治疗效果会更好。
总结
1）免疫治疗在PD-L1高表达的人群中呈现了更高的疗效和更小的副作用。
2）免疫治疗疗效预测的cutoff值认为是50%，但是对于PD-L1表达水平1%~49%的患者单药免疫治疗为2B类证据，在迫不得已的情况下也可以应用。
总之，要记住这两条原则：PD-L1表达水平大于50%的患者，可以使用单药免疫治疗，也可以使用联合治疗；对于PD-L1表达水平1%~49%的患者联合治疗效果更好，除非患者大于75岁或有其他特殊情况。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：免疫时代下的单药治疗开启的辉煌（第十七讲）
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