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【精彩回顾】王颖轶教授：肺癌的疗效评价——WHO评价标准和RECIST标准

2022年02月07日

来源：肿瘤资讯

肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。

王颖轶

教授

北京协和医院肿瘤内科教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访

本期介绍肺癌的疗效评价标准，分为三个阶段，包括WHO标准、RECIST 1.0标准和RECIST 1.1标准。

WHO评价标准

WHO实体瘤疗效评价标准，目前在血液系统肿瘤疗效的评价中仍然在应用。这套评价标准对于疗效的评价结果包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）这4种。

评价标准：

1）对于CR，无论是可测量病灶还是不可测量病灶，均要求肿瘤完全消失，对于骨转移病灶也要求X线片或骨扫描显示肿瘤完全消失。

2）对于PR，要求可测量病灶肿瘤缩小50%以上（对于单个肿瘤面积来说，是肿瘤最长径和其最大垂直径的乘积；多个肿瘤面积为多个肿瘤面积之和），不可测量病灶也要求肿瘤总量缩小50%以上。对于骨转移病灶，溶骨性病灶要缩小及部分钙化，成骨性病灶要出现密度降低。

3）对于SD，则是要求可测量病灶肿瘤面积和不可测量病灶肿瘤总量减少不到50%或增大未超过25%，骨转移病灶X线片或骨扫描无明显变化。

4）对于PD，则是可测量病灶肿瘤增大超过25%或出现新病灶（RECIST标准也延伸了这种概念），不可测量病灶肿瘤估计增大约25%或出现新病灶，骨转移病灶有增加或出现新的骨转移灶。

WHO评价标准是最早对实体瘤进行评估的准则，具有划时代的意义，为之后的RECIST标准做了积淀。

WHO评价标准存在的问题主要包括：

1）没有明确应测量最小病灶的大小

2）对一个器官或多个器官的病灶数目没有要求，测量时会比较繁琐

3）对可测量、可评价和不可测量但可评价的病灶没有统一标准

4）没有涉及肿瘤标志物的变化

5）对PD的要求比较严格，因为它是面积的乘积，如果有25%的话，开平方应该是10%左右，因此假阳性比较多。而且面积的乘积计算时，最大横径和垂径的关系也比较难把握。

6）对目前已经广泛应用的检查，如CT、核磁、PET/CT均未提及

因此，随着时代的进步，WHO评价标准必然会被RECIST标准替代。

RECIST 1.0 标准

RECIST标准的全称是Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，即实体瘤的疗效评价标准。

RECIST 1.0标准和WHO评价标准之间的差别是：

RECIST 1.0标准把病灶分为可测量病灶和不可测量病灶，其中可测量病灶又分为靶病灶和非靶病灶。

非靶病灶也是可测量的，但不是每次都进行测量评估，因为我们一般用一些典型的病灶进行代表。比如，有10个病灶，选其中5个代表性的病灶，剩下5个也是可测量的，但不计入每次进行疗效评估的标准中，这5个病灶即为非靶病灶。

对于肿瘤病灶的测量，WHO评价标准中的双径测量法比较复杂，需要计算面积之和，很容易出现对于PD的误判，即原本是疾病稳定的患者，被误判为PD。

RECIST标准采用的是单径测量法（即最长径），多个病灶采取最长径之和。

对于可测量病灶，一般要求该病灶在CT上显示至少有1cm，或者采用一些其他技术也可以放宽要求。测量时要求测量病灶的最长径。

不可测量病灶和病灶的类型有关，主要是骨病灶、脑膜病灶、腹腔积液、胸腔积液、心包积液、炎症性乳腺癌、癌性淋巴管炎等，以及一些影像学上不能证实和评价的腹部肿块和囊性病灶。

如果既往做过放疗，对于放疗照射野内的病灶可以认为是可测量病灶，也可以认为是不可测量病灶，因为这个地方进行过放疗照射。

实际上，不可测量病灶就是可测量病灶以外的所有病灶。

检测方法有很多种，包括X线、CT/MRI、超声、内窥镜、肿瘤标记物、细胞学及组织学检查等。

X线一般用于边界比较清晰的病灶，但由于现在CT的广泛应用，所以这条基本可忽略。

CT/MRI是最佳手段。针对不同部位选择的手段不同，比如对于肝脏，核磁比CT效果更好。此外，这类检测手段对层厚有要求，CT/MRI层厚＜10mm，螺旋CT＜5mm。

超声和肿瘤标记物不能作为疗效评价的主要标准，但如果评价为CR，需要肿瘤标志物必须正常。

内窥镜无法判断肿瘤的缓解，但是可以确定肿瘤是否复发。细胞学及组织学检查主要是鉴别CR还是PR。

靶病灶根据病灶最长径大小进行随诊和评估，也是最主要评估的目标病灶。

RECIST 1.0标准要求全身目标病灶总数不超过10个，每个脏器不超过5个，所有目标病灶最长径的总和作为疗效评价的基线。

肿瘤疗效评估有一条基线，治疗后的检查结果要与基线进行比较。一般一线治疗有一线治疗的基线，二线治疗有二线治疗的基线，治疗后的评估结果如果比基线下降了，判断PD时，就需要再和最佳疗效进行比较，如果要判断是否持续下降，则还是和基线进行比较。

非靶病灶是目标病灶以外的所有其他病灶，实际上就是包括不可测量病灶和未选为目标病灶的其他可测量病灶。

因为RECIST 1.0标准要求全身目标病灶总数不超过10个，每个脏器不超过5个，比如肺上有7个病灶，只取其中5个，剩下的2个虽然也是可测量病灶，但也是作为非靶病灶。

非靶病灶的评估标准只有3个，即CR、SD、PD，因此是只记录其是存在还是消失。

目标病灶的评估指标包括CR、PR、SD和PD。

对于CR，要求所有病灶消失，没有新的病灶出现，肿瘤标志物下降至正常，且4周之后需要再进行确证。

对于PR，也需要4周后再进行确证，要求所有基线目标最长径总和减少≥30%。

在RECIST标准中，对PD的要求是比较严格的，因为PD是会威胁到患者的生命的。和PR对等，比如目标病灶最长径总和增大≥30%的话，可能是没有及时更换方案，有可能会造成病人的快速进展。

根据RECIST 1.0标准，PR要求基线目标最长径总和减少≥30%，PD要求目标病灶最长径总和增大≥20%，而SD是介于两者之间。此外，出现一个或者多个新发病灶也认为是PD。

PR是与基线做对比，比如之前的最长径总和是10cm，第一次评估是8cm，第二次评估是7cm，第二次评估还是要和10cm进行比较，根据比较结果，这就达到PR了。如果第三次评估的时候，又回到了8cm，那么8cm就应该和最佳疗效对比，即和7cm时对比，比较结果显示增加了14%，还没有达到PD，此时认为是SD。如果第四次评估的时候变成了9cm，9cm和7cm对比增加了28%，此时就认为是PD。

因此，要牢记PR是和基线做对比，PD是和最小值做对比，如果最小值是基线，就和基线对比，如果最小值是基线之后的数，就和这个数对比。此外，SD也是要和最小值进行对比。

对于非靶病灶的评估，CR是要求所有非靶病灶消失，且肿瘤标记物恢复正常；SD只要求一个或多个病灶稳定即可。

如出现一个或多个新病灶，或者非靶病灶出现明显进展，则认为是PD。比如：

1）此前就存在癌性胸水，胸水出现明显增多，则认为是PD。

2）如果是新发的胸水，则要进行胸水穿刺，证明胸水是否为癌性胸水。因为肿瘤患者也可能会因为营养问题出现低蛋白血症或合并结核等，导致胸腔积液。如证实为癌性胸水，才能判断为PD。

此外，除了病理学的检测，还有多种临床的方法也可以判断PD。

如果一个病灶分裂成两个或者两个以上，每个病灶应分别测量最长径，然后将所有病灶的最长径相加。比如一个椭圆形的病灶，分裂之后其最长径很可能由原来的纵径变为横径。因此，要注意的是，分裂之后不应该再用原来的主径进行评判，而是要用每个病灶的最长径。

同样，当两个或多个病灶融合成一个病灶之后，也应该要测量融合病灶的最长径。对于不可测量的病灶，应该测量两个病灶最远点的距离。

总的疗效评价标准要记住两点：

1）CR的时候，需要靶病灶、非靶病灶都是CR。

2）PD的时候，无论是靶病灶还是非靶病灶，只要有一个PD，就算是PD。

此外，只要没有达到CR和PD的标准，就是PR或SD。比如，目标病灶达到CR，但非目标病灶为SD，则判断为PR；如果目标病灶PR，只要非目标病灶非SD，也判断为PR。也就是，只要非目标病灶没有达到CR，目标病灶无论是CR还是PR，总疗效的评估都是PR。而如果目标病灶为SD，非目标病灶只要非PD，总疗效的评估就是SD。

因此，对于PR和SD主要是看目标病灶的结果来决定总疗效的结果，对于PD来说，目标病灶和非目标病灶有一个PD即判断为PD，只有总疗效评估为CR时要求目标病灶和非目标病灶都是CR。

总疗效的评价通常每6~8周重新评估一次。主要是因为该评估标准最早是用于临床研究为主，因此是两个周期（即6~8周）进行一次评价。当所有的治疗计划都完成后，评估的时间间隔可以增加为2倍，比如4个周期进行一次评估。

对于治疗中出现CR或PR的患者，每4周要进行一次疗效的确认。尤其对于一些含免疫治疗的临床研究，也需要按照RECIST标准每4周进行一次疗效确认，因为有时候免疫治疗会出现假进展的现象。

对于评估为SD的患者，可以放宽一些，每6~8周重新评估一次。对于CR和PR的患者可能要在两次评估之间增加一次评估。

此外，对于以总生存期和无进展生存期为终点的临床研究，则可以按照实验方案来进行决定。

疗效评估流程如图所示。首先对于已选好的靶病灶和非靶病灶进行基线测量，治疗后再次进行测量，然后与基线进行比较或者与治疗过程中的最小测量值进行比较，从而得出疗效评估的结论。

一般在大型临床研究中，会有专门的影像科进行评估并给出结果。在现实工作中，很多时候不是进行临床研究，就需要自己进行评估。

如图所示，为WHO评价标准和RECIST 标准之间的区别：

1）对于肿瘤的测量，WHO评价标准是二维测量法，需要计算面积之和，RECIST 标准是一维测量法，计算最长径之和。

2）对于疗效的评估，主要是肿瘤缩小或增大比例的区别。

RECIST 1.1标准

RECIST 1.1标准之所以称为“1.1”而不是“2.0”，是因为和RECIST 1.0标准相比主框架并没有发生改变，而是只进行了一些微调。

如图所示，RECIST 1.1标准的基线评估流程和RECIST 1.0标准一样，即先进行肿瘤负荷和病灶的评估，如果有可测量病灶，则根据要求来定义靶病灶和非靶病灶。

RECIST 1.1的基线评估标准和RECIST 1.0一样，但有一个要求，即要在第一次研究治疗前4周内补获所有的肿瘤病灶。

在实际工作中，尤其是应用靶向药的患者，因为需要做病理、做基因检测等，会有一定的等待时间，如果等待时间超过了4周，可能会需要重新做CT。

为什么需要重新做CT呢？假设在4周前、5周前或者更长的时间前，CT的总径和是4，而在治疗前没有再检测，因为肿瘤是在不断增长的，有可能已经增长到了6，如果第一次评估时是5，但因为初始值不清楚，很难判定是由4增加到了5，还是由6缩小到了5。

因此，无论是临床研究还是日常工作中，都要求在治疗前确认最后一次关于靶病灶和非靶病灶的评估是否在4周内，如果不在4周内需要和患者进行沟通讲解，并进行重新评估。

对于治疗后的评估，如没有特别规定，一般是每两个治疗周期评估一次。尤其是主治疗期间，要严格执行，维持治疗期间可以稍微放宽要求。

如果是靶向治疗，对患者的有效率为80%~90%，可能需要在第一个疗程就进行一次评估，因为对于这类患者，一旦出现疾病进展，危险比较大。万一该患者不幸是少有的那10%~20%，一定要及时更换方案。

所以，大家一定要注意，千万不要因为靶向药有效率高，就3个月或者5个月评估一次，最少也要两个周期评估一次。

当然，也有患者会担心检查做多了是否会增加辐射？其实核磁并不会增加辐射，CT的辐射量也是非常小的，而且即使辐射会产生一些影响也是在十几年以后。总体来说，对于肿瘤患者，按要求规范进行治疗后评估是利大于弊的。

此外，在评估的过程中，除了要注意记录病灶的测量值和靶病灶的直径总和，还要注意寻找新发病灶。因此，临床医生在工作中一定要有批判性的精神，一方面要看影像学报告，一方面也要自己看片子对病灶进行观察和贴签记录。

肿瘤缓解作为研究的首要终点时，需要对缓解进行确认，一般需要4周后再次确定。如果肿瘤缓解只是作为次要终点，则不需要再次进行确认。

对于靶病灶中的非淋巴结病灶，要求CT扫描10mm，CT扫描层厚不超过5mm。对于淋巴结病灶，单个淋巴结CT扫描短径需≥1.5cm，如果小于1.0cm，即使原来是目标病灶，也认为是非病理性淋巴结，如果是在1.0cm~1.5cm之间，则认为是可疑的。

此外，病灶的边缘要清晰，易于测量，且图像质量要清晰。

淋巴结的测量原则是测短径而不是测长径。当短径≥15mm时为靶病灶，＜10mm时为正常淋巴结，在10mm和15mm之间则为非靶病灶，是需要被关注的可疑淋巴结。

测量结果就是将淋巴结靶病灶的最短径与非淋巴结靶病灶的最长径相加。

由于测量起来比较麻烦，因此和RECIST 1.0标准相比，RECIST 1.1标准将全身病灶改为测量5个，每个器官最多2个。而且，如果只观察疾病进展，不作为首要终点，3个靶病灶也可以接受。

此外，要注意的是，全身的淋巴结都被认为是同一个器官，因此最多选择两个靶病灶就可。如果患者仅有一个靶病灶，则要进行细胞学/组织学的确诊，以确认疾病的状态。

对于比较小的病灶，包括短径在10mm~15mm之间的淋巴结，或者其他小于1cm的非淋巴结病灶，都认为是不可测量的病灶，也是非靶病灶。骨病灶、脑膜病灶、腹水、胸腔/心包积液、淋巴管播散、腹部包块或囊性病变，也认为是不可测量病灶。

此外，对于非靶病灶还要求必须在基线时就存在，并贯穿整个研究期间。

骨病灶分为溶骨性病变和成骨性病变。

对于溶骨性病变，如果边界清楚，有可识别的软组织，且符合可测量病灶的定义，则认为是可测量病灶。对于成骨性病变，则都认为是不可测量病灶。

囊性病变如果是单纯性囊肿，一般是良性病变，不作为癌性病灶。

对于囊性转移，如符合可测量病灶的定义则认为是可测量病灶，但如果是同一个患者中还存在非囊性病灶，那么这种囊性病灶一般不建议作为靶病灶。

既往局部治疗野内出现的病灶，在RECIST 1.1标准已经明确不作为可测量病灶。而在RECIST 1.0标准中，这类病灶可作为可测量病灶，也可作为不可测量病灶。

对于特殊病灶的评估，如果患者增强不耐受，可以做核磁，而且胸部CT也可以不做增强。

胸部X片主要用于被充气的肺组织包围的清晰病灶，超声一般不推荐使用，内窥镜主要用于确定肿瘤的复发或者是否完全缓解。肿瘤标志物不单独作为疗效的评估标准，但评估为CR时需要肿瘤标志物完全正常。细胞学/组织学检测可以用来区分CR和PR，PET/CT可以辅助判断CT看不清楚的病灶是否为PD，但最终的确认还是以CT为准。

和RECIST 1.0标准一样，靶病灶的评估包括CR、PR、PD、SD，评估标准如图所示。

特别注意的是，如果靶病灶变得非常小，比如2~3mm时，即使增大了20%，由2mm增大到2.4mm，实际上也是没有意义的。一般认为增大不超过5mm是无法进行判定的。因此，评估为PD要求病灶必须增大超过5mm。

非靶病灶的评估和RECIST 1.0标准一样。

新发病灶的评估要求如下：

1）必须非常明确，不能是由于扫描技术或非肿瘤引起的。比如，对于骨病变来说，可能不是肿瘤引起的，而是由于代谢或者其他问题引起的耀斑。如果不能确定，则需要继续进行治疗。当然，骨扫描只是初筛，骨部的病变也可以用核磁或CT来证实。

2）如果出现一个新发病灶，则认为是疾病进展。如果不能确定，在临床研究中可以用穿刺或者PET进行评估，如果是在临床实践中真的出现一个新发病灶，是否需要更换治疗方案还要具体情况具体分析。

根据PD的综合评估，对于一些病灶，如果要改变治疗方案，必须有改变治疗的临床意义。

比如，对于靶向治疗中的一些缓慢进展，第一次评估从1.0增加到1.1，第二次评估从1.1增加到1.2，第三次评估从1.2增加到1.3，虽然每次评估和前一次疗效对比只增加不到10%，但第三次评估的时候和最佳疗效对比已经增加了30%。所以，每次评估都要进行横径总和的记录，这样虽然每次和最佳疗效对比的时候都进展了，但是可以看出进展的速度，通过进展的速度以及患者是否出现症状来决定是否更换靶向药。

RECIST标准并没有针对靶向药物治疗设置单独的评估标准，很多时候临床上认为虽然疾病出现了进展，但原来的靶向药物还可以进行跨线使用。这在国际上也得到了公认。

因此，进展是否具有临床意义，是否要改变治疗方案，需要临床医生进行评估和商议。

和RECIST 1.0标准一样，RECIST 1.1标准对于CR的评估也需要靶病灶和非靶病灶都是CR，对于PD的评估，只要靶病灶或非靶病灶有一个PD，就是PD。对于其他结果的判定，也是以靶病灶的疗效为主的判定。