乳腺癌已经成为全球发病率居于第一位的恶性肿瘤。其中，HER2+乳腺癌占乳腺癌的15%~20%，相较其他类型乳腺癌侵袭性较高[1]。随着抗HER2靶向治疗的涌现，HER2+进展期乳腺癌（ABC）患者的生存不断延长，预后显著改善。抗HER2靶向治疗药物主要包括3大类：单克隆抗体，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体偶联药物（ADC）。这些药物可以通过不同作用机制阻断HER2信号通路，发挥抗肿瘤作用，并在近些年来带来HER2+乳腺癌治疗的显著进展。本期【肿瘤资讯】特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授为我们回顾2021年HER2阳性晚期乳腺癌的年度进展。
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 特需医疗部副主任
中国抗癌协会 理事
中国抗癌协会国际医疗与交流分会 主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委
中国医师学会肿瘤学分会 乳腺癌学组 主任委员
北京癌症防治学会 理事长
国家自然科学基金 评审专家
曲帕双靶仍是一线标准治疗，但新型给药方式或将为疫情常态化下患者诊疗带来生活质量和用药体验改善
抗HER2单克隆抗体可以和HER2胞外结构域结合，进而发挥抗肿瘤作用。曲妥珠单抗可结合HER2胞外亚结构域Ⅳ而发挥抗肿瘤作用。早在1998年，曲妥珠单抗就被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，成为第一个获批用于HER2+乳腺癌的单抗类药物。
帕妥珠单抗也是一种抗HER2单抗，和曲妥珠单抗不同的是，其可与HER2二聚化结构域结合，进而阻断HER下游信号通路。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作用机制互补，联合用药具有协同作用。在CLEOPATRA Ⅲ期研究[2]中，402例HER2+晚期乳腺癌患者随机接受多西他赛联合双靶治疗或多西他赛联合曲妥珠单抗治疗，结果显示双靶治疗使死亡风险显著降低31%，将中位总生存（OS）提高了16.3个月。因此，2012年美国FDA批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用于HER2+ABC患者的一线治疗，树立了HER2+ABC患者的一线治疗标准，也成为NCCN、CSCO等国内外权威指南的一线推荐方案。
目前，静脉输注是肿瘤患者治疗常见的用药方式，除此以外，还有皮下注射、口服等多种给药模式。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+透明质酸酶三合一皮下制剂（PH FDC SC）反映了不断优化的给药方式。FeDeriCa Ⅲ期研究对比了PH FDA SC和静脉用药在早期乳腺癌患者中的治疗，结果显示PH FDC SC的血清药物谷浓度、病理完全缓解率（pCR）等多项终点不劣于静脉内用药，因此皮下注射剂型获批用于静脉曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的所有适应证[3]。同时NCCN指南推荐PH FDC SC可以代替静脉注射帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗全身治疗。
另外，2020年首个我国自主研发的抗HER2人源化单克隆抗体HLX02（注射用曲妥珠单抗，商品名汉曲优）获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。曲妥珠单抗生物类似药上市以来，一方面为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择，满足更多患者的用药需求，另一方面也彰显了我国生物制药正在蓬勃发展，未来还有更多值得期待。
T-DXd破局而出，T-DM1国际二线标准治疗地位备受挑战，而吡咯替尼依旧在我国占据重要地位
T-DM1是最早获得美国FDA批准用于乳腺癌治疗的ADC药物。其结构包括HER2抗体，不可裂解连接子和连接抑制微管的的美登素衍生物毒素，药物抗体比（DAR）为3.5:1。EMILA Ⅲ研究[4]中，接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2+ABC患者随机接受T-DM1或拉帕替尼+卡培他滨治疗，主要研究终点是无进展生存期（PFS），OS和安全性。991例患者的结果显示两组中位PFS分别是9.6个月 vs 6.4个月（HR 0.65，P＜0.001），中位OS分别是30.9个月 vs 25.1个月（HR 0.68，P＜0.001）。两组客观反应率（ORR）分别是43.6% vs 30.8%。T-DM1显著延长PFS和OS，因此是长期以来各大指南推荐的HER2+ABC患者的标准二线治疗方案。继2020年在中国批准辅助治疗适应证后，2021年被国家药品监督管理局（NMPA）批准了HER2+ABC治疗适应证。然而由于新一代ADC的出现，T-DM1的标准二线治疗地位受到挑战。
T-DXd是一种新型ADC药物，结构包括一个可裂解连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂毒素deruxtecan，DAR高达8:1，并表现出强大的旁观者效应，对于HER2低表达肿瘤同样具有杀伤作用。今年HER2+ABC最大的治疗进展来自于2021 ESMO大会公布的DESTINY-Breast03研究[6]。DESTINY-Breast03是对比T-DXd和T-DM1治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2+ABC患者的随机Ⅲ期临床研究。524例患者入组，其中包括临床稳定脑转移患者。中期分析数据显示两组的设盲独立委员会（BICR）评估的中位PFS分别是未达到（NR）vs 6.8个月（HR 0.28，P=7.8×10-22），研究者评估中位PFS分别为25.1个月 vs 7.2个月（HR 0.26，P=6.5×10-24）。T-DXd已经显示出OS获益趋势，两组12个月OS率分别是94.1% vs 85.9%（HR 0.56，P=0.007172）。两组的ORR分别是79.7% vs 34.2%。T-DXd组药物相关性ILD发生率为10.8%，多为1~2级，3级ILD发生率为0.8%。在2021年第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布了DESTINY-Breast03研究的亚组分析结果，显示在包括基线具有稳定脑转移的各亚组患者中获益一致[7]。基于此结果，T-DXd获得美国FDA突破性疗法认定，用于治疗之前接受过一种或多种抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌患者，同时也被新版欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、第六版晚期乳腺癌国际共识指南（ABC6）和2022年第1版NCCN乳腺癌指南作为二线优选治疗一致推荐，成为HER2+ABC患者的二线治疗新标准。
由于T-DXd的“旁观者效应”，因而对于HER2低表达乃至不表达肿瘤也表现出一定效应。今年SABCS上公布了Ⅱ期DAISY研究[8]结果，显示在72例至少接受过一线治疗的HER2低表达患者中，T-DXd治疗的确认最佳总反应（BOR）为33.3%，中位DoR 7.6个月，中位PFS 6.7个月；36例HER2不表达患者中，BOR 30.6%，中位DoR 6.8个月，中位PFS 4.2个月，为此类患者的治疗带来新选择。
另外，国产1类新药抗HER2单抗-AS269偶联物（ARX788）同样风头强劲。在2020年SABCS上公布的研究数据显示，ARX788治疗HER2+ABC患者的ORR达到74%，疾病控制率（DCR）100%，且无剂量限制性毒性发生。ARX788已经被美国FDA授予快速通道用于HER2+ABC患者的二线治疗，在我国也拟成为HER2+ABC患者的二线治疗突破性疗法。
除了ADC药物以外，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吡咯替尼在我国临床实践中占据着不可或缺的地位。吡咯替尼是一种我国自主研发的口服不可逆TKI。PHOEBE Ⅲ期研究[9]中，接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的患者随机接受吡咯替尼+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨治疗，主要研究终点是PFS。结果显示两组中位PFS分别是12.5个月 vs 6.8个月（HR 0.39，P＜0.0001）。2021 SABCS大会最新公布的OS数据中，研究中位随访33.2个月后，吡咯替尼组的中位总生存期仍尚未达到，拉帕替尼组为31.8个月，但吡咯替尼组比拉帕替尼组的总生存期获益有明显延长的趋势，HR值为0.69。吡咯替尼组的2年总生存率为66.6%，拉帕替尼组为58.8%。在既往化疗线数不同的亚组中，吡咯替尼组与拉帕替尼组相比，PFS和OS获益均更为明显。PHOEBE研究对OS的更新分析夯实了吡咯替尼加卡培他滨是HER2阳性乳腺癌晚期二线的标准治疗方案。因此，吡咯替尼是我国曲妥珠单抗治疗进展后的HER2阳性晚期乳腺癌重要治疗选择，其在2018年已经通过优先评审在中国上市。
后线治疗药物众多，但我国临床可选用药物少之又少，还需要为这部分患者寻求新的治疗突破
在ADC药物方面，可选用的药物主要是T-DXd。DESTINY-Breast01研究[5]中，接受过T-DM1治疗的HER2+MBC患者接受T-DXd治疗，中位随访11.1个月，中位反应持续时间（DoR）14.8个月，中位PFS 16.4个月，主要不良事件（AE）为骨髓抑制和胃肠道反应，13.6%患者发生了间质性肺病（ILD）（3~4级发生率0.5%，5级发生率2.2%）。T-DXd在多线治疗后的HER2+MBC患者中具有持久强效的抗肿瘤活性，因此在2019年获得美国FDA批准用于既往接受过2种或以上抗HER治疗的HER2+MBC患者治疗。
在TKI药物方面，可选用的主要是奈拉替尼和图卡替尼。奈拉替尼是一种不可逆泛HER抑制剂。NALA Ⅲ期研究[10]中，621例接受过2线或以上抗HER2治疗的HER2+MBC患者随机接受奈拉替尼+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨治疗，允许稳定无症状脑转移患者入组，结果显示两组的中位PFS分别是8.8个月 vs 6.8个月（HR 0.76，P=0.0059），但中位OS差异不显著（24.0个月 vs 22.2个月，HR 0.88，P=0.2098）。奈拉替尼组中枢神经系统（CNS）干预更少（累积发生率22.8% vs 29.2%），ORR分别是32.8% vs 26.7%，中位DoR分别是8.5个月 vs 5.6个月（HR 0.50，P=0.0004）。奈拉替尼最常见的AE为腹泻和恶心。因此，2020年，美国FDA批准奈拉替尼联合卡培他滨用于既往接受过2种或以上抗HER2治疗后进展的HER2+MBC患者。
图卡替尼是一种口服TKI。HER2CLIMB Ⅱ期临床研究[11]中，既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2+MBC患者2:1随机接受图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨，研究允许活跃脑转移患者入组。结果显示两组中位PFS分别是7.8个月 vs 5.6个月（HR 0.54，P＜0.001），中位OS分别是21.9个月 vs 17.4个月（HR 0.66，P=0.005）。脑转移患者中，中位PFS分别是7.6个月 vs 5.4个月。图卡替尼组3级以上腹泻和转氨酶升高较对照组发生率更高。图卡替尼已经于2020年被美国FDA批准上市，成为HER2+MBC有效后线治疗选择，并成为脑转移患者的全新治疗选择。被ABC6和ESMO指南推荐为具有活跃脑转移患者的最佳二线治疗。
在单克隆抗体方面，Fc段优化的马吉妥昔单抗是可选的方案之一。马吉妥昔单抗是一种基因工程改造新型抗HER2单抗，通过对Fc段改造而增强免疫活性。SOPHIA Ⅲ期临床研究[12]中，接受过≥2 线抗HER2治疗的HER2+ABC患者随机接受马吉妥昔单抗或曲妥珠单抗联合化疗，536例意向治疗（ITT）人群中，两组中位独立评估PFS分别是5.8个月 vs 4.9个月（HR 0.76，P=0.033），研究者评估的中位PFS分别是5.7个月 vs 4.4个月（HR 0.71，P=0.0006）。今年SABCS公布了最终OS结果，两组分别是21.6个月 vs 21.9个月（HR 0.95，P=0.62），CD16A-158F纯合子患者接受马吉妥昔单抗治疗OS获益更多[13]。马吉妥昔单抗组输液反应发生率较高，其他AE和对照组相比无显著差异。马吉妥昔单抗已经被美国FDA批准用于HER2+ABC患者的后线治疗。被NCCN和ESMO等指南推荐用于HER2+ABC患者的后线治疗。
小结
综上，目前HER2+ABC患者的标准一线治疗方案是曲帕双靶联合紫杉类药物。二线治疗优选药物为T-DXd，而T-DM1也依旧是二线治疗选择。对于药物不可及的中国患者来说，吡咯替尼也是一种良好的二线治疗药物。后线治疗选择包括图卡替尼，奈拉替尼，马吉妥昔单抗等多种新型药物，但尚未在中国上市，建议患者可以去参与临床试验。总之，做好药物的排兵布阵，完善患者全程管理将是未来临床探索的热点。
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