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【醍醐音】之王晓稼教授：口服SERD Giredestrant SABCS大放异彩，有望打破局限带来全方位治疗突破

2021年12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

内分泌治疗是激素受体（HR）阳性乳腺癌患者治疗的基石，开发疗效更优、不良反应更低、使用更为方便的药物成为临床上的迫切需求。2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布了新型高效口服雌激素受体下调剂（SERD）Giredestrant在HR+早期及晚期乳腺癌中的研究数据，疗效及安全性令人瞩目。因此，本期【肿瘤资讯】有幸邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授进行专访，就目前内分泌治疗现状，Giredestrant研究数据和临床启示做出分享。

王晓稼教授采访

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王晓稼

博士、主任医师、博士生导师

中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任

国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会成员

浙江省肿瘤诊治质控中心副主任

CSCO乳腺癌专家委员会副主委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会主任委员

浙江省免疫学会副理事长

浙江省转化医学学会副理事长兼精准医学分会会长

内分泌联合CDK4/6i是HR+晚期乳腺癌标准治疗，但安全性及便利性有待进一步优化

王晓稼教授：HR+乳腺癌患者由于占比大，生存时间长，是目前最重要的乳腺癌治疗群体。现在各类指南都认为HR+患者复发转移后应优先考虑内分泌治疗，因其疗效好，预后好，副反应轻，治疗费用相对低，而化疗会带来不良反应和需要住院治疗等问题。芳香化酶抑制剂（AI）已经成为绝经前和绝经后患者的标准辅助治疗，卵巢功能抑制剂（OFS）可以将绝经前患者变成绝经后患者，因此临床上常见AI治疗进展的患者。此类患者的后续治疗选择可换用其他AI，而原发性耐药患者换用其他AI的中位无进展生存期（PFS）仅为3个月，继发性耐药患者中位PFS为6~9个月，敏感患者可能为9~11个月，患者治疗需求远远未达到满足。而SERD就成为一种最有效的治疗选择。氟维司群临床可及性一般，但疗效良好，一线治疗PFS可达到16~24个月，AI经治敏感患者的PFS可超过10个月，耐药患者PFS可能仅为5~7个月。CDK4/6抑制剂的出现使得PFS得到显著延长，因此CDK4/6抑制剂联合SERD成为目前晚期乳腺癌的标准治疗。

内分泌药物还存在不同的不良反应特征。三苯氧胺长期使用需要警惕血栓和子宫内膜癌，所以一般用在低危患者的辅助治疗以及后线解救治疗中。AI是雌激素阻滞剂，可造成骨质丢失和激素紊乱症状，同时心血管事件、血脂异常等问题也很普遍，因此患者的依从性也不够理想，依从性的下降会导致疗效下降。氟维司群虽然副反应有了很好改善，但是会产生注射部位反应，影响患者生活质量。因此口服SERD可能是更为优质的药物。

高效口服SERD Giredestrant疗效初现，新辅助治疗疗效显著优于阿那曲唑

王晓稼教授：SERD具有独特的作用机制，能够占据ER并使之灭活下调，对ER信号阻断更彻底，这也是SERD和其它内分泌药物相比的独特优势。目前最热门的药物为口服SERD，现已有多家厂商在进行临床研究，Giredestrant是其中发展较快的一个。今年的SABCS公布了这种高效口服SERD的多项研究结果。在ER+早期乳腺癌患者中进行的coopERA研究是一项Ⅱ期研究，一共纳入221例HR+/HER2-未经治疗的绝经后患者，要求入组患者术前标本Ki-67≥5%，患者1:1随机分配至口服Giredestrant组或AI治疗组，Giredestrant组接受2周Giredestrant治疗后再行16周Giredestrant联合CDK4/6抑制剂哌柏西利新辅助治疗，阿那曲唑组接受2周阿那曲唑治疗后再行16周阿那曲唑联合哌柏西利新辅助治疗。两周后患者行穿刺检测Ki-67和基线相比有无下降。

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图1. coopERA研究设计

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图2.coopERA研究主要终点

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图3.coopERA研究次要终点

研究主要终点是第2周时Ki-67较基线的改变，中期分析已经在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上进行报告，本次主要报告主要终点的最终结果。结果显示Giredestrant组下降达到75%，而阿那曲唑组只有67%（P=0.0433），具有统计学意义，达到研究的主要终点，Giredestrant能够较AI更明显地降低Ki-67。

研究次要终点为第2周时完全细胞周期停滞率（CCCA），结果显示Giredestrant较阿那曲唑组高6.86%，两组分别是19.6% vs 12.8%。无论基线Ki-67高或低（Ki-67 高低以20%为界），Giredestrant较阿那曲唑的Ki-67抑制作用均更强，CCCA更高。基线Ki-67高的亚组第二周Ki-67较基线降幅更明显。coopERA研究达到了主要研究终点，这是第一项证实Giredestrant新辅助治疗疗效较优于阿那曲唑的随机对照研究。

Giredestrant联合哌柏西利疗效安全性均优异，有望成为晚期HR+乳腺癌患者标准治疗

王晓稼教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为晚期乳腺癌的标准治疗，今年SABCS还公布了口服SERD Giredestrant联合哌柏西利治疗的最新数据。GO39932 IA/IB期研究探索Giredestrant的初步疗效和安全性。研究入组既往接受不超过两线治疗的局部晚期或者晚期乳腺癌患者。既往已公布Giredestrant单药的安全性良好，本次SABCS大会上报道了Ⅰb期研究Giredestrant＋哌柏西利组的最新数据。Giredestrant 100mg联合哌柏西利组患者的临床获益率（CBR）达到81%，客观缓解率（ORR）48%，中位PFS 18.2个月（13-NE）。无论先前是否接受过氟维司群、CDK4/6抑制剂或化疗，都观察到了良好疗效。

表1.SABCS公布的Giredestrant单药及联合治疗临床活性数据

约40% AI进展的患者具有ESR1突变。突变患者的CBR达到100%。生物标记物分析显示了Giredestrant 30 mg单药组和哌柏西利联合组均有Ki67、ER、PR的下降，同样证实了生物活性。安全性数据显示Giredestrant单药组的主要不良反应是乏力、关节痛等，多数是1~2级。联合组主要不良反应是中性粒细胞减少。联合组没有剂量限制性毒性，总体安全性良好。此次心脏安全性分析纳入20例数据，包括常规心电图、24小时动态心电图监测和运动试验进行评估。Giredestrant 100 mg联合哌柏西利的安全性良好。

Giredestrant优势显著，全线布局，将为HR+患者带来更多治疗希望

王晓稼教授：Giredestrant的疗效和安全性数据非常优秀。和以往药物相比，氟维司群的缺陷是注射部位反应，造成了治疗依从性下降的问题。另外在疫情时代，患者反复前往医院就诊也会带来很大的感染暴露问题。内分泌治疗的评估周期是3个月，CDK4/6抑制剂均为口服药，如何搭配一个双口服药物也是临床上的需求。口服SERD正好和临床需求相吻合，因而有更好的依从性，便于管理。

另外Giredestrant 30 mg是其它SERD暴露量的7~15倍，和ER的结合率更高，超过90%，相比其它内分泌治疗半衰期更长，IC50更低，对ER完全拮抗，对于耐药的ERS1突变患者也有效。Giredestrant单药在所有剂量及联合哌柏西利均显示出良好的临床活性和安全性。在既往接受过化疗、氟维司群和CDK4/6抑制剂治疗的患者中，以及携带ESR1突变的患者中都具有优异疗效。

coopERA研究结果显示在HR+/HER2-早期乳腺癌患者的新辅助治疗阶段，Giredestrant的疗效比阿那曲唑更优，Giredestrant有望成为HR+患者内分泌治疗新的基石。Giredestrant在HR+早期乳腺癌新辅助，辅助，以及晚期乳腺癌都进行了相应的研究探索，今年 ASCO已公布II期WOO研究、本次SABCS也公布了Ⅱ期coopERA，Ⅰb期GO39932的研究数据，为HR+ BC患者内分泌治疗带来新的突破。目前Giredestrant正在晚期和早期阶段开展Ⅲ期研究，例如persevERA研究是在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中比较Giredestrant+哌柏西利与来曲唑+哌柏西利的疗效；LidERA研究是在HR+/HER2早期乳腺癌患者中比较Giredestrant与内分泌单药辅助治疗的疗效；acelERA研究是一项在既往经治ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中比较Giredestrant和内分泌治疗单药的Ⅱ期研究，已完成入组。期待这些研究结果公布以后，新型内分泌药物能为患者带来更多获益。

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责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Awa