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胡夕春教授：HER2-ADC蓬勃发展，科伦药业A166备受关注

2021年09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自HER2靶点发现以来，抗HER2治疗药物不断推陈出新，HER2阳性乳腺癌患者生存获益不断提高，但复发转移或疾病进展问题仍不可避免，患者亟需新的治疗药物提高治愈率或延长生存期。面对巨大的未被满足的治疗需求，科伦药业第三代HER2-ADC药物A166被寄予厚望。【肿瘤资讯】特别邀请到A166临床研究PI，来自复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授，就HER2阳性乳腺癌的治疗现状、未来前景及A166研究数据进行分享。

胡夕春

教授、主任医师、博士研究生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任

ESMO乳腺癌Faculty Member

ABC5 panelist

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员

中国抗癌协会临床化疗专委会副主任委员

中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员

中国研究型医院学会乳腺专委会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专委会委员

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等

主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等

主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等

上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等

期待突破，HER2阳性乳腺癌仍存在未被满足的治疗需求

胡夕春教授：HER2这一靶点不单是预后因子，同时还是预测因子。存在HER2基因扩增或免疫组化强表达(3+)的早期和晚期乳腺癌患者，预后均较差。这在早期乳腺癌表现为容易复发转移，在晚期乳腺癌则表现为容易疾病进展和死亡。

乳腺癌HER2靶点的发现具有划时代意义，自1998年美国批准曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌以来，无论早期乳腺癌的新辅助治疗、辅助治疗，还是晚期乳腺癌的治疗，抗HER2治疗都取得了巨大成功。不仅有效率得以提高，无进展生存期（PFS）得以延长，并且所有的临床试验都指向其能够延长患者的总生存期（OS）。乳腺癌的生存评价，从5年治愈率到现在的10年治愈率，体现了治疗的巨大进步。但无论早期还是晚期乳腺癌，仍难以避免复发转移或疾病进展。如果接受标准的规范治疗，早期乳腺癌中有75%~80%患者已经能够实现治愈，但仍有20%~25%的患者会出现复发转移。晚期乳腺癌患者，虽然靶向治疗可延长患者的生存，但患者仍会出现疾病进展。

因此，无论早期还是晚期HER2阳性乳腺癌患者，都存在未被满足的治疗需求，需要我们继续研发新药，以提高早期乳腺癌的治愈率，延长晚期乳腺癌患者的生存时间和改善生活质量。

药物可及是影响临床决策的关键因素，我国自主研发药物可及性更高

胡夕春教授：目前美国获批治疗晚期HER2阳性乳腺癌的药物有8个，中国获批4个。中国临床医生如何合理选择药物进行排兵布阵，需根据药物实际获批情况进行决策。中国乳腺癌诊疗指南与美国指南的差异，不是学术差异，而是药物可及性差异。

对于一线治疗的患者，尤其是既往使用过曲妥珠单抗治疗、停药1年以上出现复发转移的患者，目前多数选择紫杉类联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗作为标准的一线治疗方案。对于停药不到1年出现复发转移的患者，目前循证医学证据相对欠缺，临床医生倾向于将既往二线治疗中相对有效的药物用于此类患者的治疗，比如吡咯替尼。卡培他滨联合吡咯替尼是我国目前获批的二线标准治疗方案。T-DM1是我国新近获批的二线治疗药物，临床医生可根据患者的经济情况进行决策。

近年来，HER2阳性乳腺癌后线治疗，ADC药物研发进展迅速，许多新药处于临床研究阶段。部分新药的初步临床研究数据显示，药物疗效较T-DM1更优，在未来可成为很好的选择，有很好的前景。

数据惊艳，第三代HER2-ADC药物A166有效率超过70%

胡夕春教授：A166是科伦药业研发的第三代靶向HER2的ADC药物。2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，A166 Ⅰ期临床研究以仅次于口头报告(oral)的壁报讨论(poster discussion)形式被收录，表明A166已经引起国外肿瘤同行关注。

A166的特别之处在于其通过蛋白酶可裂解连接子（linker）将新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制剂）定点偶联至HER2抗体（曲妥珠单抗）。毒素分子(MMAF类似物)具有膜通透性，靶细胞死亡后，MMAF类似物在游离状态，可进入周围的肿瘤细胞，发挥旁观者效应。

A166中国Ⅰ期临床研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。剂量递增阶段，纳入25例HER2表达的实体瘤患者(IHC ≥ 1+)；剂量扩展阶段，纳入32例HER2阳性乳腺癌患者(IHC 3+, or 2+/ISH+)，主要研究终点是ORR。在有效剂量4.8和6.0mg/kg中，36例疗效可评估的HER2阳性乳腺癌患者，客观缓解率（ORR）超过70%，远高于T-DM1（ORR约40%），在经多线治疗的HER2阳性乳腺癌患者中表现出具有临床意义的抗肿瘤活性，同时可能由于旁观者效应，在HER2低表达患者中也显示出初步疗效；在4.8 mg/kg剂量组中，1例患者接受A166治疗已超过19个月。A166的安全性也非常好，剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT）。A166抗体与毒素分子在血液中结合稳定，整体安全性良好可控，血液学毒性和胃肠道毒性的发生率和严重程度均较低，主要不良反应是眼部不良事件和外周神经病变，眼部不良事件发生早，在经过预处理对症治疗后均可恢复。从疗效和安全性数据综合来看，A166是一款非常有前景的药物。

A166的研发在国内外均取得了进展，受到关注。A166在中美两国同步研发，在美国已拿到胃癌孤儿药资格。在国内，基于对A166优秀Ⅰ期临床研究数据的认可，我国药品评审中心（CDE）批准了A166 Ⅱ期临床研究作为注册临床试验。当前A166 Ⅱ期临床研究已启动，计划入组123例患者，后续我们将会进行验证性Ⅲ期临床试验加以证实，对此，我们充满期待。

ADC药物前景无限，临床医生对此怀揣美好愿景

胡夕春教授：ADC药物，未来是单药治疗还是联合治疗？首先，从结构来看，ADC本身就是联合治疗。ADC有抗体、连接子及毒素，通过抗体特异性将药物带入肿瘤细胞，杀死肿瘤细胞，具有细胞毒作用，除此之外，ADC药物还具有抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），可发挥免疫治疗作用。因此，我们不能用传统意义上的单药化疗药或单药内分泌药物的来同样看待ADC药物。

其次，HER2-ADC药物在获批上市之后，可考虑联合治疗来提高疗效。从目前国际数据来看，HER2-ADC与靶向HER2的小分子TKI联合可能是最佳拍档，例如T-DM1与图卡替尼的联合。未来A166或可与国内自主知识产权的吡咯替尼进行强强联合，以进一步提高疗效。

作为一名肿瘤科医生，我的梦想是能有一款好的药物，在临床研究中能做出好的数据，显示出好的疗效和安全性，上市后让患者获益，并且通过将药物的研究结果发表很好的文章，推动改变临床实践。希望我国拥有自主知识产权的抗肿瘤药物不仅在中国上市，还能够冲出亚洲，走向世界，写入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、德国妇科肿瘤小组（AGO）指南和晚期乳腺癌(ABC)国际共识指南等，造福全球肿瘤患者！

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Peter