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【2021 ASCO解读】陈美婷：Talazoparib新辅助治疗gBRCA1/2突变的HER-2阴性乳腺癌

2021年08月10日

作者：陈美婷

医院：中山大学肿瘤防治中心

陈美婷

医师

中山大学肿瘤防治中心内科医师
北京协和医学院八年制医学博士
专业方向：擅长处理各种肿瘤内科治疗不良反应、乳腺癌、泌尿生殖系统肿瘤患者的诊疗常规与并发症管理
参与国自然科学基金一项
具有丰富的乳腺癌、泌尿生殖系统肿瘤的临床经验，作为第一作者发表多篇学术论文。

摘要号505

Neoadjuvant talazoparib in patients with germline BRCA1/2 (gBRCA1/2) mutation-positive, early HER2-negative breast cancer (BC): Results of a phase 2 study.

研究背景

9-15%的三阴性乳腺癌（TNBC）患者携带胚系BRCA1/2 (gBRCA1/2) 突变，携带gBRCA1/2突变的癌细胞依赖PARP（聚ADP核糖聚合酶）进行DNA修复。Talazoparib (TALA)是一种PARP抑制剂，可阻止DNA损伤修复，通过合成致死作用导致细胞死亡，目前已经批准单药治疗携带有害或疑似有害的胚系BRCA1/2突变、HER-2阴性的局部晚期或转移性成人乳腺癌。术前新辅助化疗是大多数早期TNBC患者的标准治疗，在一项纳入在20例gBRCA突变的早期乳腺癌患者新辅助治疗的研究（NCT02282345）中发现，接受新辅助Talazoparib单药治疗24周的pCR率为53% (95% CI，32%-73%)，这些早期结果为在更大患者人群中进行试验提供了依据。

研究方法

NEOTALA是一项II期、非随机、单臂、开放的临床研究（NCT03499353），旨在评估TALA新辅助治疗胚系BRCA1/2突变、HER-2阴性的早期乳腺癌的疗效和安全性。主要研究终点是由独立中央评审（ICR）评估的在接受了24周TALA单药新辅助治疗后手术的病理完全缓解率（pCR），TALA的用法为1mg qd po，中度肾功能不全则为0.75mg qd。次要研究终点是研究者评估的pCR和由ICR评估的残余肿瘤负荷（RCB）。

pCR是指新辅助系统治疗后，完整切除的乳腺标本和所有局部淋巴结HE染色显示乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌成分（当前AJCC分期系统中的ypT0/Tis ypN0），pCR率为在可评估/ITT人群中接受Talazoparib治疗的患者，根据独立评审委员会/研究者评估的达到pCR的患者比例。ICR评估的RCB是根据原发肿瘤大小、瘤床细胞结构和腋窝淋巴结负荷得出的四级指标：RCB 0 (pCR)，Ⅰ（最小RCB），Ⅱ（中度RCB），Ⅲ（广泛RCB）。可评估人群为从治疗开始接收过至少80%处方剂量TALA、进行乳腺/腋窝手术进行pCR评估的患者，也包括pCR前疾病进展但能评估的患者（无反应人群）。安全性分析集和意向治疗人群则包括接受过至少1次TALA的患者。

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图1 研究流程

研究结果

在61位接受TALA治疗的患者（意向治疗人群和安全分析集）中，48位患者纳入评估。所有患者都是三阴性乳腺癌。组织学方面，60名患者是腺癌，1位是鳞癌，分期如下：I期20名，II期27名，III期14名。平均年龄为44.6岁，发病后平均时间4.5周，治疗平均时间23.3周，ITT人群中平均总相对剂量强度为84.5%。下表列出了在意向治疗人群中ICR和研究者评估的pCR和RCB。10位(16.4%)患者因疾病进展中断治疗。1位患者因当地COVID-19的影响提前进行了手术，2位患者出于其他原因（1例完成4个月的治疗，决定提前进行手术早期进行手术，1例撤回知情同意书）退出研究。9位患者接受了小于80%的剂量。98.4%的患者报告了治疗中出现的不良事件 (AE)，其中1级 27.9%，2级23.0%，3级45.9%，4级1.6% ，最常见的是疲劳（总体78.7%，1级54.1%，2级 21.3%；3级 3.3%）、恶心（68.9%；1级 54.1%；2级 13.1%；3级 1.6%）和脱发（57.4%；1级 54.1%；2级 3.3%)。三名 (4.9%) 患者因 AE（3级贫血 [n=2] 和 3级眩晕 [n=1]）停止治疗并继续研究。

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表1 患者基线特征

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图2 ICR和研究者评估的pCR

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图3 ICR和研究者评估的RCB

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表2 AE以及SAE

研究结论

TALA单药新辅助治疗的疗效较好，pCR率与蒽环联合紫杉化疗方案疗效相当，可评估人群中，IRC评估的pCR 45.8% (80% CI, 36.42-55.22)，ITT分析人群中，IRC评估的pCR 49.2% (80% CI, 40.97-57.39)。TALA总体耐受性良好，没有非预期的安全性事件。

点评

1、含铂方案优化之路

对于TNBC，新辅助化疗后获得pCR有利于患者的长期生存，因而研究者在新辅助化疗的优化方面进行了许多探索。含蒽环类药物、烷化剂和紫杉烷类药物的化疗方案是早期TNBC标准新辅助化疗方案，CALGB 40603、GeparSixto、BrighTNess等随机对照临床研究中发现在含紫杉醇和蒽环类药物的新辅助化疗方案中加入卡铂能提高pCR率（49-64% vs 26-39%），GeparSixto研究中初步证实了含铂方案的生存获益，AT+贝伐珠单抗对比AT+贝伐珠单抗+卡铂新辅助治疗在中位随访47个月时DFS的升高有统计学意义(86% vs 76%，HR 0.56，95%CI 0.34-0.93)，并且OS也有升高趋势(92% vs 86%，HR 0.60，95%CI 0.32-1.12)。然而，加入卡铂后血液学毒性增加可能会导致患者延迟治疗或调整剂量。对于携带gBRCA突变，含铂方案是否能取得更高的pCR率呢？BrighTNess研究显示，加入卡铂使BRCA野生型患者的pCR率从29%升高至59%，而BRCA突变携带者的pCR率从41%升高至50%，也就是说，BRCA野生型的患者pCR率增加反而明显高于BRCA突变患者。TBCRC 031研究则发现同源重组修复缺陷（HRD）或BRCA1/2突变患者新辅助铂类获益未优于紫衫序贯蒽环类的方案。因此，新辅助使用含铂方案尚存争议，需要精准适合的人群。

2、免疫治疗方兴未艾

近年来，免疫检查点抑制剂治疗TNBC取得了不少突破，在新辅助治疗方面，帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗分别联合化疗的均提高了pCR率。Ⅲ期KEYNOTE-522研究显示帕博利珠单抗加入每周紫杉醇+每周或每3周1次卡铂续贯AC或EC的新辅助治疗后可将总pCR率从51%增加至65%，Ⅲ期IMpassion031试验显示，每周白蛋白紫杉醇续贯AC的新辅助化疗中加入阿替利珠单抗可将总pCR率从41%增加至58%；Ⅱ期GeparNuevo研究显示，度伐利尤单抗联合白蛋白紫杉醇续贯EC方案新辅助化疗，度伐利尤单抗对pCR提高没有统计学差异，但是显著改善了TNBC的生存（iDFS HR 0.48(95%CI；0.24-0.97)，P = 0.0398；DDFS HR 0.31(95%CI 0.13-0.74)，P = 0.0078；OS HR 0.24 (95%CI 0.08-0.72)，P = 0.0108）。免疫检查点抑制剂在新辅助治疗的探索得到了不错的效果，但以上几个临床研究联合的化疗方案不完全相近，配伍的化疗方案、合适的治疗人群的选择、长期OS的获益还需要进一步研究探索。

3、PARP抑制剂：后起之秀

NEOTALA的前期研究发现，PARP抑制剂单药新辅助治疗BRCA1/2突变的TNBC 的pCR达53%。在I-SPY2研究中发现DOP（度伐利尤单抗、奥拉帕利、紫杉醇）相比于紫杉醇新辅助治疗明显提高了HER-2阴性乳腺癌的pCR率（37% vs 20%）；I-SPY2研究也发现veliparib联合卡铂、紫杉醇（TCb）相比紫杉醇单药序贯EC方案明显提高TNBC的pCR率（51% vs 26%）。基于I-SPY2研究的结果，在大型的III期BrighTNess研究中对比了TCb+veliparib、TCb和T分别序贯EC方案新辅助治疗TNBC患者，pCR率分别为53%、58%、31%。PETREMAC研究入组了不论BRCA突变状态的早期TNBC患者，在接受新辅助化疗前先口服10周的奥拉帕利，随后接受新辅助化疗，发现在所有的TNBC患者中奥拉帕利单药的客观有效率高达56%，而在奥拉帕利单药有效的更多为同源重组通路缺陷（HRD）的患者。以上的研究均未对入组患者的BRCA突变情况进行筛选，初步探索了PARP抑制剂联合及单药治疗的效果。而对于HRD患者，GeparOLA研究探索了奥拉帕利联合紫杉醇（PO）、卡铂联合紫杉醇（PCb）序贯EC方案新辅助治疗早期HRD乳腺癌患者，PO组与PCb组的pCR率并无统计学差异（55.1% vs 48.6%）。NEOTALA的研究启发我们，TNBC新辅助治疗需要更加精准，携带gBRCA1/2突变的患者TALA的治疗取得了与化疗相当的pCR率，但是否能取得DFS和OS的获益还期待日后的随访结果。

现在，尚有许多临床问题亟待解决，NEOTALA的探索模式是否可以推广到HRD患者，这批患者后续的最佳的辅助治疗仍然需要探索。依据2021年ASCO上公布的OlympiA研究结果，在完成局部治疗的gBRCA突变的早期乳腺癌使用奥拉帕利辅助治疗1年可显著提高整体IDFS和DDFS，那么在PARPi新辅助治疗达到pCR后，这些患者是否可以免除化疗、仅口服PARPi维持治疗，需要临床研究的进一步验证，也期待更多的临床研究可以探索如何对低风险gBRCA1/2的人群给予化疗降阶梯；而对于口服PARP抑制剂未取得pCR患者后续应如何强化治疗，也需要更多的探索。在NEOTALA的摘要中尚未披露pCR和non-PCR人群后续辅助治疗的数据，期待发表的全文能透露更多细节。总的来说，NEOTALA研究给予我们许多的提示和启发，我们也应该加大对BRCA突变的检测力度以求更精准的治疗，也期待在BRCA1/2突变人群中更进一步的探索结果。

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