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腺癌、大细胞癌与小细胞肺癌的基因变异

2021年08月09日

编译：Shire

来源：肿瘤资讯

由于肺癌细胞的起源不同，分化成不同类型的肺癌，肺癌的主要组织学类型包括腺癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌和肺类癌。鳞癌起源于基底细胞，小细胞肺癌起源于神经内分泌细胞，腺癌起源于Ⅱ型肺泡细胞。

吸烟人群的基因变异概率相对较高，拷贝数分析显示不同组织学亚型肺癌患者中不仅有常见突变，也有只在特定组织学亚型中出现的突变，如3号染色体短臂上的抑癌基因通常都会在肺部肿瘤发展中被消去出现在肺癌各类组织学亚型中。CDKN2A基因是其中最常见的重要基因，这个基因可以编码ARF与p16蛋白，分别对应调控p53与CDK4/6/pRB通路。

腺癌、大细胞癌、小细胞癌中常见的复发性分子改变

DNA单链核苷酸替换、插入与缺失

高通量检测技术如二代测序（NGS）的出现使得编码序列变化的识别能够降低到单碱基对分辨率，且具有相当高的精度和准确性。肺腺癌中最常见的肿瘤基因突变有KRAS（33%肿瘤），EGFR（14%），BRAF（10%），PIK3CA(7%)和MET（7%）。其中抑癌基因突变包括TP53（46%），SKT11（17%），KEAP（17%），NF1（11%），RB1（4%）与CDKN2A(4%)；10%肺腺癌中还观察到了染色质调试基因突变（SETD2，ARID1A和SMARCA4）和RNA剪接（拼接）基因（RBM10和U2AF1）突变。

大细胞肺癌在酪氨酸受体激酶（RTK）基因编码突变较少，但抑癌基因（PTEN，NOTCH1，RB1）功能缺失较多，CDKN2A纯合子缺失（29%）最为常见，其次是甲基化（18%）与1β外显子的剪接跳跃（4%）。

小细胞肺癌的主要特点是RB1，RBL1，RBL2，TP53，PTEN；RNA调控基因（XRN1）；G蛋白偶联受体信号分子（RGS7与FPR1）基因编码；中心粒调控的功能基因（ASPM，ALMS1，PDE4DIP）的复发性失活突变。一项体细胞基因突变的大型研究中对110个肿瘤样本进行了全基因组测序，在13%样本中TP73突变与重排导致了肿瘤的生长启动，1/4的肿瘤隐匿了NOTCH家族的失活突变。

表观突变

除DNA序列的改变，基因转录也可能会受到包括组蛋白修饰与DNA甲基化在内的表观遗传的转变影响。一些肺癌抑制因子在表观遗传学上被沉默。此前报道过肺腺癌染色质调控基因突变（SMARCA4, ARID1A, SETD2）。一个被确定为高-CpG岛甲基化表型的肺腺癌子集在SETD2突变和CDKN2A甲基化中富集。小细胞肺癌中观察到CREBBP 和EP300 突变影响了组蛋白乙基转移酶的激活。外显子与转录的甲基化检测综合分析，对肺癌表观遗传变异的整体理解来说是必要的。

转录突变

对肿瘤样本的转录组进行分析，目前已有数项重要发现。U2AF1基因对3’基因接合处突变调控很重要（3%肺腺癌中发生），不出意外地，这个基因的变异与不合适的基因接合相关。导致MET癌基因关键区域（14外显子）跳跃剪接位点突变使得肺腺癌中的稳定蛋白持续活化。肺腺癌中涉及ALK、ROS、NTRK1、NRG1、FGFR4、ERBB4、BRAF和RET的融合事件和基因重排为治疗干预提供了机会。涉及FGFR家族基因的基因重排在肺鳞状细胞癌中已有报道，也可能是干预的靶点。然而，在小细胞肺癌中报道的大多数重排涉及转录因子（例如MYCL1）、组蛋白修饰因子（例如CREBBP）或肿瘤抑制因子（例如PTEN、RB1和TP73），这些因子目前不容易进行靶向治疗。

通路突变

对外显子组和转录组进行综合分析，发现大部分肺腺癌（76%）中都出现了RTK-RAS-RAF通路被影响的状况。其他通路如细胞周期调控（64%），p53（63%），核染色质和RNA-剪接因素（49%），氧化应激反应（22%）。

由于突变和拷贝数变异，基因与大细胞分化均被大细胞癌所影响。在近1/3的大细胞癌肿瘤样本中，NFE2L2与KEAP1出现突变，这两个基因在氧化紊乱反应中起到重要作用。在癌症基因组图谱中报道的44%的肿瘤样本中出现了SOX2与TP63的过度表达与扩增、FOXP1的局灶性缺失、NOTCH1、NOTCH2和ASCL4的功能缺失突变。

对临床的启示

目前肺腺癌治疗取得了长足的进展，相比细胞毒性药物铂，EGFR阳性患者使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂能取得不错的疗效，另外证据显示细胞毒性药物在非小细胞肺癌中的应用会引发亚克隆突变；ALK重排患者中ALK抑制剂的应用也能取得类似的结果。ROS1、RET与BRAF位点与大细胞肺癌中关于分子靶向药物的研究也正在开展。肿瘤多区域测序揭示了肿瘤内异质性(ITH) 和克隆进化在肿瘤进展和转移中起关键，未来药物研发中应考虑到。

参考文献

Swanton C, Govindan R. Clinical Implications of Genomic Discoveries in Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 May 12; 374(19): 1864-73.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire