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从耐药机制到联合策略：肝细胞癌免疫治疗增效路径的系统梳理

09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂（ICI）的问世重塑了晚期肝细胞癌（HCC）的系统治疗格局，但有限的客观缓解率始终是横亘在临床获益面前的一道壁垒。近期发表于Nature旗下期刊npj Gut and Liver的一篇综述^[1]，围绕"如何提升HCC免疫治疗疗效"这一核心命题，系统整合了来自临床研究与临床前模型的双重证据，既厘清了当前已知的耐药机制图谱，也盘点了新抗原疫苗、CAR-T细胞、新型检查点靶点及多模式联合治疗等前沿方向，为理解这一领域的演进逻辑提供了较为完整的框架。

未被满足的临床需求

HCC约占全部肝癌的90%，其治疗困境根植于三重因素：绝大多数病例发生于晚期慢性肝病基础之上；肿瘤在表型、基因组与分子层面高度异质；早期症状隐匿导致确诊时多已届晚期^[1]。早期患者尚可通过切除、消融或移植获得根治机会，中位总生存期（mOS）分别可超过5年与10年，但晚期患者的系统治疗长期乏善可陈。自索拉非尼约15年前获批以来，治疗手段虽已显著丰富，最新AASLD指南推荐的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗两种一线方案，mOS分别达到19.2个月与16.43个月，均优于索拉非尼——然而两项研究的客观缓解率（ORR）均仅约25%，完全缓解率分别只有5%与2%^[1]。疗效的"天花板"提示，破解免疫治疗耐药机制已成为寻找新靶点的前提。

免疫检查点抑制剂的机制基础

PD-1/PD-L1通路是肿瘤微环境（TME）内免疫耐受的核心调节轴。PD-1作为CD28免疫球蛋白家族成员，通过胞质尾部的ITIM与ITSM基序传导抑制信号，其表达不仅见于T细胞，还延伸至B细胞、NK细胞、树突状细胞（DC）及调节性T细胞（Tregs）。PD-1与配体结合后抑制T细胞活化，最终导向T细胞耗竭与肿瘤进展。值得注意的是，近期研究发现共刺激分子CD80可在抗原呈递细胞（APC）表面与PD-1形成异二聚体，阻碍其与PD-L1结合，这或许部分解释了检查点靶向治疗的耐药现象^[1]。CTLA-4则是首个被发现的免疫检查点蛋白（1987年），在淋巴器官T细胞活化的早期启动阶段发挥作用，通过与CD28竞争B7配体诱导T细胞失能，并介导Tregs的抑制功能。CTLA-4抑制与抗PD-1治疗存在协同潜力，曲麦利尤单抗与伊匹木单抗在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中已显示出治疗价值^[1]。

提升ICI疗效的多维策略

在众多增效路径中，新抗原疫苗被视为最具前景的方向之一。新抗原来源于基因突变或RNA选择性剪接、表观遗传重塑等非突变机制，可经MHC分子呈递并触发强烈的抗肿瘤应答。Yarchoan团队近期以编码40种新抗原的质粒联合帕博利珠单抗治疗36例既往接受过多激酶抑制剂的晚期HCC患者，未见严重不良反应，ORR约30%，完全缓解率约8%^[1]——这一完全缓解数据尤为亮眼，但尚待更大队列验证。

另一思路是将ICI与局部区域治疗（LRT）联合。消融、经动脉化疗栓塞（TACE）或放疗所致肿瘤细胞死亡可释放肿瘤相关抗原与促炎介质，理论上与ICI形成协同。一项纳入110例接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为不可切除中期HCC患者一线治疗方案的研究^[2]显示，38例获得完全缓解者中35例接受了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及LRT，早期信号令人鼓舞。

ICI药物本身的优化也在推进：IgG亚类与翻译后修饰对Fc段功能的影响为抗CTLA-4抗体的Tregs清除能力提供了改进空间；针对PD-1亚型Δ42PD-1的抗体在小鼠模型中显示出优于纳武利尤单抗的活性；纳米颗粒（直径150~500 nm）递送系统则实现了PD-L1抗体与声动力剂的共递送，或β-catenin与PD-1双靶点的同时干预。此外，以GPC3、AFP、EpCAM、CLD18、CD133、c-MET为靶点的CAR-T细胞疗法虽多处于Ⅰ/Ⅱ期，CD133导向的CAR-T在晚期HCC中已显露抗肿瘤活性。TIGIT、TIM3、LAG3、CD47、B7-H3等新兴检查点靶点亦在密集探索中，惟尚缺Ⅲ期试验佐证^[1]。

耐药机制：从细胞构成到分子分型

免疫治疗耐药可分为原发无应答与获得性耐药两类，约10%的HCC患者甚至在ICI治疗后出现超进展。综述将假说机制归纳为一条失效链条：新抗原表达下降、抗原识别与呈递受损、T细胞启动与扩增不足、效应T细胞向肿瘤部位迁移障碍、TME内抑制性细胞与因子的存在。肝脏特有的免疫微环境——库普弗细胞与肝星状细胞营造的免疫耐受氛围——进一步放大了这一问题^[1]。

在细胞层面，免疫抑制性"M2样"肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，标志为CD163与CD206）与侵袭性表型、晚期分期及不良生存相关，可通过IL-10抑制细胞毒性T细胞，并经IL-6、VEGF、CSF-1塑造NK细胞与Tregs的抑制表型；Tregs通过CTLA-4抑制APC抗原呈递，并经CD25、CD39、CD73及IL-10、IL-35、TGF-β发挥多重抑制功能，PD-1阳性Tregs还可能削弱PD-1阻断疗效并与超进展相关；肿瘤相关中性粒细胞（TANs）与髓源性抑制细胞（MDSCs）则分别从PD-L1表达、抗炎因子释放及CD8+ T细胞增殖抑制等途径参与耐药^[1]。

患者样本研究提供了更直接的证据。Zhu团队对GO30140与IMbrave150试验中358例阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗患者的分析显示，瘤内高密度CD8+ T细胞所标志的"预存免疫"与更优结局相关，而高Tregs/效应T细胞比值、癌胚基因表达及β-catenin突变则预示获益减弱；抗VEGF组分可能通过靶向血管生成、Tregs增殖与髓系炎症与抗PD-L1协同^[1]。Liu团队的空间转录组学分析则在无应答者中发现了由骨桥蛋白阳性TAMs与癌相关成纤维细胞（CAFs）构成的"免疫屏障"，构成T细胞浸润的物理阻隔。分子分型层面，携带CTNNB1突变（约占HCC的30%）的肿瘤多属"免疫排斥"亚型^[3]，经CCL5减少损害DC募集与T细胞活化；Wnt与TGF-β信号则分别通过趋化因子分泌下降和PD-L1上调、Tregs扩增及胶原沉积，构建免疫抑制性TME与"纤维巢"结构^[1]。

临床前模型驱动的联合治疗探索

综述同时梳理了从共培养体系、患者来源类器官与球体、同系移植模型、化学诱导模型到水动力尾静脉注射（HDTV）模型、人源化小鼠的模型谱系，指出广泛使用的Hepa1-6皮下模型虽便捷经济，但其免疫图谱仅与少数人类HCC样本匹配，且皮下与原位接种对PD-1阻断的敏感性迥异，凸显原位模型再现肝脏TME的重要性。基于免疫健全模型的联合治疗研究已覆盖化疗（奥沙利铂）、多激酶抑制剂（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼）、血管正常化策略（VEGF/VEGFR2抑制）、免疫调节剂（抗TIGIT、CXCR2、CSF-1R、骨桥蛋白、TREM-1抗体）、代谢通路干预（Prmt5、PPARγ拮抗）乃至传统药物（黄芩素、YIV-906）等广阔靶点谱，多数显示与ICI的协同潜力^[1]。

讨论与未来方向

这篇综述的价值在于将"机制发现"与"策略验证"两条线索并置：一端是单细胞测序、空间组学与分子分型揭示的耐药生物学，另一端是疫苗、细胞治疗、抗体工程与多药联合构成的干预工具箱。但转化鸿沟依然清晰——任何单一临床前模型都只能部分捕捉人类HCC肿瘤-免疫微环境的多样性，基于分子分型的疗效预测标志物（如阿替利珠单抗-贝伐珠单抗应答基因标签）虽已可通过人工智能从病理切片推算，却仍待大规模前瞻性队列确认^[1]。个体化治疗的实现，有赖于机制分型与联合策略在患者层面的真正对接。

结语

该综述系统呈现了HCC免疫治疗从"单药突破"走向"机制指导下的联合增效"的演进脉络：ICI耐药是多细胞、多通路交织的复杂生物学现象，而新抗原疫苗、局部治疗联合、CAR-T及新型检查点阻断等策略正从不同角度尝试破局。临床前模型与患者样本研究的双向印证，正在为晚期HCC这一高度未满足的医疗需求铺就通往精准化、个体化治疗的路径。

参考文献

[1].Desert, Romain et al. “Improving immunotherapy for the treatment of hepatocellular carcinoma: learning from patients and preclinical models.” Gut and liver vol. 2,1 (2025): s44355-025-00018-y.
[2].Kudo M, Aoki T, Ueshima K, et al. Achievement of Complete Response and Drug-Free Status by Atezolizumab plus Bevacizumab Combined with or without Curative Conversion in Patients with Transarterial Chemoembolization-Unsuitable, Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter Proof-Of-Concept Study. Liver Cancer. 2023;12(4):321-338.
[3].Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6. Published 2021 Jan 21.

审批编号：CN-193118 有效期2027/9/1

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责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Gavin