不可切除肝细胞癌（uHCC）是全球范围内极具挑战性的恶性肿瘤，其死亡率高居恶性肿瘤第三位。在过去数十年中，以索拉非尼为代表的靶向治疗是uHCC的标准系统性疗法。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现彻底改变了多种实体瘤的治疗格局，也为uHCC患者带来了新的希望。基于III期HIMALAYA研究的突破性结果，由单次高剂量曲麦利尤单抗（抗CTLA-4抑制剂）和常规剂量度伐利尤单抗（抗PD-L1抑制剂）组成的STRIDE方案，在一线治疗uHCC中显示出长期生存获益，相较于索拉非尼显著改善了患者的总生存期（OS）。尽管双免疗法为uHCC带来了新的治疗选择，但其价格引发了对其经济可行性的广泛关注。因此，在将STRIDE方案作为一线优选推荐的同时，全面评估其成本效益，对于优化医疗资源配置和制定临床决策至关重要。发表于BMJ Open的一项成本效益分析，通过构建分区生存模型，从美国支付方的角度对STRIDE方案对比索拉非尼一线治疗uHCC的经济性进行了综合评估。【肿瘤资讯】特整理该研究核心内容，以飨读者。
研究背景
肝癌是全球第六大常见癌症，也是第三大致死癌症。其中，肝细胞癌（HCC）约占所有肝癌的75%～85%。由于起病隐匿、早期症状不明显，多数患者确诊时已属晚期，失去了根治性切除的机会。
在免疫治疗时代到来之前，索拉非尼、仑伐替尼等靶向药物是uHCC患者的标准系统性治疗，但患者预后依然不佳，中位OS约1年。免疫检查点抑制剂的研发为uHCC治疗带来了革命性突破。然而，ICI单药治疗并未能在随机对照试验中证实优于索拉非尼的生存获益，这促使研究者们探索ICI联合治疗策略。
HIMALAYA研究是一项全球性、多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估STRIDE方案（曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗）对比索拉非尼用于既往未接受过系统性治疗的uHCC患者的疗效。该研究的4年随访数据显示，STRIDE方案带来了长期生存优势，4年时仍有四分之一的患者存活。基于此，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将STRIDE方案列为uHCC一线治疗的优选方案。
然而，临床获益必须与经济可行性相平衡。迄今为止，尚无研究评估STRIDE方案独特的给药模式（仅需一次激发剂量的曲麦利尤单抗）和显著的生存获益能否转化为良好的经济学价值。因此，该研究旨在填补这一空白，为临床医生和政策制定者提供关键证据，以支持uHCC一线治疗的合理决策和医疗资源的优化分配。
研究方法
模型设计与研究视角
该研究采用分区生存模型，从美国支付方的视角，对STRIDE方案与索拉非尼一线治疗uHCC进行成本效益分析。模型模拟了患者在三种独立的健康状态间的转换：无进展生存期（PFS）、疾病进展（PD）和死亡。模型的时间跨度设定为20年，循环周期为1个月。
研究的主要结局指标包括总成本、生命年（LY）、质量调整生命年（QALY）以及增量成本效益比（ICER）。ICER的评估采用了150000美元/QALY的意愿支付阈值。所有成本和健康产出均采用3%的年贴现率进行计算。
患者人群与治疗方案
研究的临床数据主要来源于III期HIMALAYA研究。模型中的虚拟队列特征与该试验的入组患者保持一致，即既往未接受过系统性治疗的uHCC患者。模型设置了两个治疗组：
（1）STRIDE组：接受单次300 mg曲麦利尤单抗联合1500 mg度伐利尤单抗治疗，之后每4周接受1500 mg度伐利尤单抗维持治疗。
（2）索拉非尼组：每日两次，每次400 mg口服索拉非尼。
当疾病进展后，模型依据HIMALAYA研究数据，假设STRIDE组中40.7%和索拉非尼组中45.0%的患者接受了至少一种后续治疗，其余患者则接受最佳支持治疗直至死亡。
临床数据与生存分析
模型的生存数据（PFS和OS）来源于HIMALAYA研究已发表的Kaplan-Meier生存曲线。研究团队使用GetData Graph Digitizer软件提取数据点，并在R软件中重建个体患者数据。为了将生存获益外推至20年的模型时限，研究者们测试了多种参数分布模型，并根据赤池信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）以及视觉拟合度进行选择。最终，STRIDE组的PFS和OS数据采用对数正态分布进行拟合，而索拉非尼组则采用对数logistic分布。
成本与效用估算
该分析仅考虑了直接医疗成本，包括药品费用、药品管理费用、3级及以上不良事件（AE）处理费用、后续治疗费用、随访监测费用、最佳支持治疗费用以及临终关怀费用。该研究的各项成本数据主要来源于美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）、Drugs.com网站以及已发表的文献。所有成本均通过消费者价格指数校正至2024年美元价值。该研究的健康效用值来源于已发表的成本效益分析文献，PFS和PD状态的基础效用值分别为0.76和0.68。发生3级及以上不良事件所导致的健康效用损失也一并被纳入计算。
敏感性分析与统计学分析
为评估模型结果的稳健性，研究进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析。单因素敏感性分析通过在±20%的范围内变动关键参数，识别对ICER影响最大的变量。概率敏感性分析则通过10000次蒙特卡洛模拟，评估STRIDE方案在不同意愿支付阈值下具有成本效益的概率。此外，研究还通过网络荟萃分析，间接比较了STRIDE方案与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案的OS差异。
表1 模型的关键变量
研究结果
基础病例分析
在基础病例分析中，与索拉非尼组相比，STRIDE组在20年模型时限内为患者带来了0.77个生命年（2.91 LYs vs 2.14 LYs）和0.51个质量调整生命年（1.98 QALYs vs 1.47 QALYs）的额外获益。
在成本方面，STRIDE组的总医疗成本为232428美元，索拉非尼组为222616美元，增量成本为9812美元。基于以上产出和成本，计算得出STRIDE方案对比索拉非尼的ICER为19239美元/QALY。该数值远低于美国普遍接受的150000美元/QALY的意愿支付阈值，表明STRIDE方案是一项具有成本效益的治疗选择。
表2 基础病例分析结果
敏感性分析结果
单因素敏感性分析显示，模型结果对各参数的变化均表现出高度的稳健性。对ICER影响最大的两个变量是索拉非尼和度伐利尤单抗的药品价格。然而，即使索拉非尼价格降至其变化范围的下限，或度伐利尤单抗价格升至上限，STRIDE方案的ICER依然保持在85000美元/QALY以下，结论并未发生改变。
概率敏感性分析的结果进一步证实了基础分析的结论。在150000美元/QALY的意愿支付阈值下，STRIDE方案具有成本效益的概率高达99.9%。即便将阈值下调至100000美元/QALY，其具有成本效益的概率仍超过97%。
图2 单因素敏感性分析结果
图3 成本效益可接受曲线
研究的局限性
尽管这项研究为支持STRIDE方案的临床应用提供了关键的经济学证据，但仍存在以下局限性：
1、生存曲线外推的不确定性：为了探索超过临床试验观察随访期的长期成本和健康获益，研究通过拟合参数分布对比生存曲线进行了外推，这种方法可能会引入不确定性。不过，由于模型采用了HIMALAYA研究最新的4年随访数据（目前uHCC领域最长的随访数据），因此成熟且可靠的数据保障了模型的稳健性。未来若有更多真实世界数据，可结合混合模型进一步提高对真实治疗模式的拟合度。
2、 后续治疗简化的影响：模型仅考虑了临床试验中发生频率大于1%的后续治疗，并假设其余患者仅接受最佳支持治疗。虽然关键临床试验入组中心的操作具有代表性，但实际临床中后续治疗方案因医生判断和患者具体情况而异。敏感性分析和蒙特卡洛模拟表明，后续治疗成本的变化对最终结果的影响微乎其微。
3、未纳入非直接医疗成本：本分析仅计算了直接医疗成本。由于直接非医疗成本和间接成本（如交通费、生产力损失等）难以精确收集，多数成本效益分析未将其纳入，这可能导致总成本被轻度低估。但考虑到美国支付方在制定承保政策时主要关注直接医疗成本，这一低估对研究结论影响有限。
小结
这项基于III期HIMALAYA研究数据的成本效益分析首次证明，从美国支付方的角度来看，STRIDE方案（曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗）作为uHCC的一线治疗，与索拉非尼相比具有成本效益。其增量成本效益比仅为19239美元/QALY，低于公认的支付意愿阈值。
STRIDE方案的经济学优势可能源于其独特的作用机制和给药方案。单次高剂量的曲麦利尤单抗作为“激发剂”，有效驱动了度伐利尤单抗的长期抗肿瘤效应。这使得在初始治疗后，患者仅需接受单药度伐利尤单抗维持治疗，其月度药品成本低于持续口服索拉非尼。微小的总成本差异与显著的生存获益相结合，使其成为uHCC有吸引力的一线治疗选择。
综上所述，该研究首次证明了在uHCC领域，STRIDE方案作为一线系统性治疗，能够同时实现显著的生存获益与良好的经济可行性，且敏感性分析证实了该结论的稳健性。该发现为临床医生和卫生政策制定者优化医疗资源配置、做出合理的uHCC一线治疗决策提供了有力的药物经济学依据。
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审批编号：CN-190896 有效期2027/9/4
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