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晚期肝癌双免与靶免联合治疗的早期与长期生存动态分析

09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A+B，“靶免联合”）与STRIDE方案（度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗，“双免疫联合”）代表了晚期不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗的两大标准免疫联合策略。由于目前尚无直接比较这两种方案的头对头随机对照临床试验，且不同试验间的入组标准与随访时间存在差异，跨试验的简单对比容易产生混杂偏倚。基于此，Andrea Casadei-Gardini教授领衔的国际多中心研究团队采用基于重建个体水平生存数据的锚定间接比较（Anchored indirect comparison）、真实世界数据（RWD）匹配调整及TriNetX全球电子病历数据库三大互补框架，系统揭示了A+B与STRIDE方案在晚期HCC一线治疗中的时间依赖性生存动态规律。研究成果发表于European Journal of Cancer^[1]。本文系统阐述该研究的方法学设计、早期与晚期生存动态的核心发现、作用机制、讨论分析逻辑以及临床转化价值。

一、多框架数据来源与方法学创新

为了精确捕获两方案随时间推移的疗效演变，研究在方法设计上整合了三个独立的数据源与分析框架。

1. 基于临床试验的锚定间接比较框架

第一个框架为基于临床试验的锚定间接比较，研究通过标准的Guyot算法数字化重构了IMbrave150研究与HIMALAYA研究的伪个体患者水平生存数据（pseudo-IPD）。由于IMbrave150研究中乙肝（HBV）和巨块/大血管侵犯（MVI）患者比例更高，而HIMALAYA研究中丙肝（HCV）及非病毒病因比例较高，研究采用了匹配调整间接比较（MAIC）技术，将IMbrave150中A+B组的伪个体数据重新加权，精确匹配至HIMALAYA组的基线特征。在此基础上，研究选定随访长达60个月的HIMALAYA研究索拉非尼对照组（中位生存期13.8个月）作为公共基线风险锚点，对STRIDE曲线（0~12个月、12~24个月及＞24个月）进行了分段指数模型（Piecewise-exponential model）拟合，结合IMbrave150中A+B对比索拉非尼的时间依赖性风险比，成功导出了A+B方案外推至60个月的生存曲线。

2. 真实世界数据（RWD）外推分析框架

研究纳入了来自意大利、德国、葡萄牙、日本和韩国42个临床中心的883例接受一线A+B治疗的回顾性真实世界队列患者。研究同样利用MAIC方法，按年龄、性别、ECOG得分、Child-Pugh分级、BCLC分期、病因及AFP水平等变量对883例患者重新加权，使其基线分布与HIMALAYA试验完全一致（加权后有效样本量ESS为519例）。考虑到真实世界数据在24个月后因删失出现平台期，研究基于0~24个月观察到的真实风险拟合Weibull参数化外推模型，预测了A+B方案在24~60个月的生存率；而STRIDE方案的数据则基于HIMALAYA已发表的界标生存数据（Landmark data）进行分段指数插值重构。

3. 全球电子病历数据库（TriNetX）外部分析框架

第三个框架为基于全球电子病历数据库的外部分析，研究从TriNetX全球协同网络（涵盖127家医疗机构）中提取晚期HCC患者，通过倾向性评分匹配（PSM）构建了各309例患者的A+B组与STRIDE组平衡队列，并重构其Kaplan-Meier曲线导出事件率进行交叉校验。

二、时间依赖性分析工具与分段评估

在核心统计分析方法上，鉴于免疫治疗常常违反传统生存分析的比例风险假设，所有框架的全局Schoenfeld残差检验均证实治疗效果显著违反比例风险假设，表明传统的单一定值风险比（HR）无法真实反映两方案的动态疗效差异。为此，研究将0~60个月划分为0~6个月、6~12个月、12~24个月、24~36个月、36~48个月及48~60个月共6个特定时间窗口，基于分段常数风险假设，结合log-rate方差和Wald检验（RWD分析中前24个月采用Poisson方差，24个月后采用2000次自助抽样Parametric Bootstrap）分别估算每个时间窗口内A+B对比STRIDE的分段HR。此外，研究计算了12、24、36、48及60个月固定节点的限制性平均生存时间（RMST）差值，并针对存活满12、24或36个月的长期缓解患者开展了界标条件生存分析（Landmark Conditional Survival），以剥离早期死亡对长期获益评估的干扰。

三、生存动态的时间分离性：早期控瘤与晚期长尾效应

多框架元分析与建模结果一致表明，A+B与STRIDE方案存在极其明确的时间依赖性疗效分离。

治疗前 6 个月（早期优势）：相较于STRIDE方案，A+B方案展现出显著的早期生存优势，分段汇总HR为0.75（P=0.0004），真实世界MAIC队列中0~6个月的HR亦达到0.60（P=0.002），显著降低了早期死亡风险，绝对生存率提高约5%至7%。这证实了A+B方案在快速控制肿瘤进展及减少早期死亡方面的强效作用。
治疗 6~24 个月（交叉平稳期）：生存曲线逐渐靠近并发生交叉，6~12个月与12~24个月的分段汇总HR分别趋近于0.95和1.05，置信区间均跨越1，提示在此阶段两方案的生存效应趋于平稳。
治疗 24~60 个月（晚期逆转与长尾获益）：生存获益发生显著逆转，偏向STRIDE方案。24~36个月的分段汇总HR为1.45（P=0.0009），36~48个月为1.54（P=0.0018），48至60个月进一步上升至1.63（P=0.0015）。RMST分析显示，虽然24个月节点时A+B累积生存时间略占优势（增加0.4~0.6个月），但到60个月节点时，STRIDE方案实现全面反超，A+B组的累积RMST劣势达到-3.4个月。

界标条件生存分析进一步证实，在已存活满24个月的患者中，第24~60个月的条件RMST在STRIDE组为25.3个月，高于A+B组的22.7个月（差值为-2.7个月），凸显了STRIDE方案优异的5年长尾生存获益。研究通过Lin氏一致性相关系数（CCC达到0.955–0.984）、Pearson相关系数（0.97–0.99）及Bland-Altman偏倚分析（平均偏倚小于0.5个月）对三大框架的RMST轨迹进行了元分析合成与一致性校验，排除了估计偏差与统计建模假象的可能性。

四、作用机制的思考

这种时间分离现象具有明确的生物学基础。

靶免联合（A+B）的快速控瘤机制：A+B方案结合了抗VEGF抗体与PD-L1抑制剂，贝伐珠单抗能够迅速促进肿瘤血管正常化、减轻微环境免疫抑制并增加T细胞浸润，从而带来高达30%的客观缓解率和快速缩瘤效果，在治疗早期提供了强效的疾病控制^[2,3]。
双免疫联合（STRIDE）的长尾记忆机制：STRIDE方案则通过单次高剂量曲麦利尤单抗阻断CTLA-4，在治疗早期强效启动并扩增T细胞克隆，随后由度伐利尤单抗持续维护抗肿瘤免疫，进而诱导持久的免疫记忆与长尾生存效应，这或许可以解释其疗效虽延迟但持久的特点^[4,5]。

五、研究局限性

该研究也存在多种局限性：

数据重建与外推的不确定性：A+B组生存数据重构自已发表的Kaplan–Meier曲线或基于不完整随访，且IMbrave150随访期短于HIMALAYA，24~60个月依赖模型外推。目前尚无A+B成熟的长期生存数据，晚期生存结局需谨慎解读；RWD队列在24个月后存在大量删失，参数外推可能无法完全捕获真实的晚期风险动态。
探索性性质与样本量限制：鉴于长期存活患者数量有限，区间特异性HR和RMST分析应视为探索性的；且报告的置信区间未完全计入生存重建引入的不确定性，可能低估了实际变异性。
真实世界疗效衰减与残余混杂：RWD中A+B的疗效低于IMbrave150研究水平，临床实践中STRIDE是否也存在类似差异尚不明确。MAIC调整仅限于可获取的基线变量，未完全涵盖大血管侵犯和肿瘤负荷等重要预后指标，存在未测量变量的残余混杂。
“MAIC悖论”与外推适用性：MAIC在降低偏倚的同时会导致有效样本量缩减（ESS下降）及方差增大，进而影响估计值稳定性。因此，研究结果应被解读为概率性模式而非绝对确定性估计，其结论仅适用于肝功能良好且体能状态较佳的患者人群。

六、临床决策启示与总结

本分析表明，A+B与STRIDE方案代表了不可切除HCC互补的一线治疗选择，其特征在于生存获益呈现出可重复的时间依赖性分离。

基于临床试验的锚定间接比较、MAIC调整的真实世界分析以及通过TriNetX进行的外部验证三者的高度一致，并在meta分析整合的进一步支持下，提示A+B方案带来的早期获益与STRIDE方案展现的晚期持久疗效反映了一种真实的临床现象。

未来需要开展前瞻性及转化研究，以识别早期获益与长期持久疗效的预测因子，并优化治疗选择和序贯策略。然而，鉴于比较的间接性质以及潜在的残余混杂因素，上述发现应被解读为探索性的且具有提出假说的作用。

参考文献

[1] Casadei-Gardini A, Yip TCF, Vitale A, et al. Early and late survival dynamics of immunotherapy combinations in advanced HCC: Anchored indirect comparison of atezolizumab plus bevacizumab versus durvalumab + tremelimumab. European Journal of Cancer. 2026; 240: 116750.
[2] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020; 382(20):1894-1905.
[3] Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):325-340.
[4] Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2022; 386(17):1649-1660.
[5] Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015; 348(6230):56-61.

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审批编号：CN-190687 过期日期：2027-09-02

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Ade