调节性T细胞（Treg）作为关键的免疫调节细胞，在维持机体免疫自稳和防止自身免疫反应中发挥核心作用。然而，在不同病理环境下，Treg展现出高度的表型异质性与功能可塑性。在肿瘤微环境（TME）中，Treg过度积聚并介导强效的抗肿瘤免疫抑制，促进肿瘤免疫逃逸；而在自身免疫及慢性炎症疾病中，Treg功能缺陷或稳定性丧失则会导致持续性炎症及组织损伤。近年来，以CTLA-4、PD-1/PD-L1等为靶点的免疫检查点抑制剂以及细胞疗法取得了飞速发展，尤其是在肝细胞癌（HCC）等实体瘤中，基于靶向Treg和双重免疫检查点阻断的联合方案[如HIMALAYA研究的STRIDE方案（曲麦利尤单抗+度伐利尤单抗）与CheckMate 9DW研究的伊匹木单抗+纳武利尤单抗方案]展现出了长生存获益。本文系统总结了Treg在肿瘤与炎症疾病中的双重角色、分子调控机制，并结合最新临床循证医学证据探讨靶向Treg的治疗策略与前景。
一、Treg的基本概念与功能机制
1. 分化与分类
根据来源不同，Treg主要分为胸腺来源的tTreg和外周诱导的pTreg[1]：
tTreg：在胸腺内由识别自身抗原的CD4单阳性T细胞分化而来。Foxp3基因座保守非编码序列2（CNS2）区域（即TSDR）的低甲基化状态是维持其稳定表达Foxp3及谱系承诺的关键。tTreg主要负责防止自身免疫。
pTreg：在外周由初始CD4⁺ T细胞在TGF-β、IL-2及短链脂肪酸（SCFA）等微环境信号刺激下分化而成。TGF-β-Smad3信号通路作用于CNS1区域促进其分化，pTreg在维持黏膜免疫耐受中发挥核心作用。
在人体内，FOXP3⁺CD4⁺ T细胞主要分为三类亚群：初始或静息状态的Treg（Fr. I）；效应型或活化型Treg（Fr. II），能高表达CTLA-4，并表现出强烈的抑制活性；Treg与Non-Treg的混合体（Fr. III），缺乏抑制功能且分泌促炎因子[2]。
2. 抑制与组织修复机制
Treg通过多种途径发挥免疫抑制与组织稳态调节功能[1]：
细胞接触性抑制：高表达CTLA-4和LAG3，与抗原提呈细胞（APC）表面的CD80/CD86及MHC-II结合。特别是CTLA-4可通过反式内吞作用捕获并清除CD80/CD86，削弱T细胞激活的共刺激信号。
可溶性介质与代谢干预：表达胞外酶CD39/CD73，将胞外ATP/ADP水解为腺苷，抑制效应T细胞（Teffs）；分泌抑制性细胞因子（IL-10, TGF-β, IL-35）；释放含抑炎microRNA的外胞体。
竞争性消耗IL-2：高表达CD25（IL-2RA），争夺环境中的IL-2，诱导Teffs凋亡。
组织修复：在肌肉、心脏、脑及皮肤等组织中，分泌Areg、Sparc、Opn及Penk等分子，促进损伤修复与干细胞再生。
二、Treg在肿瘤微环境（TME）中的角色与稳定性
1. 肿瘤微环境中的积聚与作用
在肿瘤微环境中，Treg占CD4⁺ T细胞的比例明显高于外周血[3]。肿瘤细胞、成熟调节性树突状细胞（mregDC）及肿瘤相关成纤维细胞（CAF）通过释放趋化因子（如CCL17/CCL22-CCR4、CCL1-CCR8等轴）招募Treg[3]。此外，TME中的缺氧、高乳酸、低糖及氨基酸匮乏等代谢环境进一步促使为成熟T细胞向Treg分化，并维持其生存[1]。
肿瘤浸润性Treg（TI-Treg）通过抑制CD8⁺ 细胞毒性T细胞活性、限制mregDC迁移以及促使TAM向M2型极化，协助肿瘤实现免疫逃逸[1,3]。在肝细胞癌（HCC）中，TI-Treg的高密度积聚与患者的不良预后相关[1]。不过，Treg的作用存在癌种异质性，例如在部分结直肠癌或头颈部肿瘤中，高密度Treg可能通过抑制促癌性炎症而提示较好预后[1]。
2. 肿瘤环境中Treg的代谢与表型稳定性
TI-Treg在TME中表现出强烈的代谢适应性[1]：
脂质与乳酸利用：不同于依赖糖酵解的Teffs，TI-Treg主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪酸氧化（FAO）以及通过MCT1吸收乳酸作为能量来源。乳酸摄入还可进一步通过NFAT及Foxp3-USP39轴促进PD-1与CTLA-4的表达，巩固其抑制表型[1]。
稳定性与可塑性（脆弱性）：Foxp3表达的稳定性受转录、表观遗传及去泛素化酶（如USP7, USP22）调控。在缺氧或IFN-γ刺激下，Treg可进入“脆弱”状态，表现为保持Foxp3表达的同时上调T-bet与IFN-γ，损害其抑制功能[4]。诱导TI-Treg发生表型转变或失去稳定性是解除肿瘤免疫抑制的重要切入点。
三、基于阻断CTLA-4与调控Treg策略的双免联合抗肿瘤治疗——以HCC为例
针对TME中的Treg，通过阻断CTLA-4不仅可以解除其对共刺激分子的争夺，还能通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）及抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）选择性清除高表达CTLA-4的TI-Treg。基于这一机制，靶向CTLA-4联合PD-（L）1抑制剂的双免联合方案在肝细胞癌（HCC）的临床研究中取得了突破性进展。
1. 机制驱动的双免联合方案与分子设计
（1）HIMALAYA研究与STRIDE方案
分子设计与作用机制：曲麦利尤单抗是IgG2亚型人源化CTLA-4单抗。IgG2亚型选择性结合激活型FcγRIIa（CD32a），对NK细胞高表达的FcγRIIIa（CD16a）亲和力较低。研究表明，IgG2亚型主要通过CD32a⁺髓系细胞介导对肿瘤内Treg的清除[5]。这一工程化设计为STRIDE方案维持强效抗肿瘤活性的同时保持良好的安全性提供了机制基础。
给药策略：采用了单次300 mg曲麦利尤单抗启动剂量联合每4周一次1500 mg度伐利尤单抗（PD-L1单抗）的STRIDE方案[6]。单次高剂量阻断可在早期快速扩增肿瘤特异性T细胞克隆，同时避免长期CTLA-4暴露引发的自身免疫毒性。
（2）CheckMate 9DW研究与伊匹木单抗+纳武利尤单抗方案
分子设计与作用机制：伊匹木单抗属于IgG1亚型CTLA-4单抗，对FcγRIIIa（CD16a）和FcγRIIa（CD32a）均具有较高亲和力，能够强效招募NK细胞与巨噬细胞，通过ADCC与ADCP效应实现对肿瘤浸润性Treg的清除[5]。
给药策略：采用高剂量伊匹木单抗（3 mg/kg）联合纳武利尤单抗（PD-1单抗；1 mg/kg, Q3W，共4剂）启动，随后以纳武利尤单抗单药维持。该方案通过IgG1亚型强效清除Treg并配合PD-1阻断，协同产生抗肿瘤免疫应答。
2. 循证医学证据总结
HIMALAYA研究：STRIDE 方案较索拉非尼显著降低了 22% 的死亡风险（HR=0.78, P=0.0035），6年OS率达19.6%（索拉非尼对照组8.9%），展示出明显的“拖尾效应”[6,7]。
CheckMate 9DW研究：伊匹木单抗+纳武利尤单抗组较对照索拉非尼/仑伐替尼组降低死亡风险21%（HR=0.79, P=0.018），4年OS率分别为31%和18%[8,9]。
四、Treg在炎症与自身免疫性疾病中的机制与治疗
与肿瘤环境相反，自身免疫性疾病及慢性炎症疾病（如多发性硬化症 MS、炎症性肠病 IBD、系统性红斑狼疮 SLE、类风湿关节炎 RA、1型糖尿病 T1D 及动脉粥样硬化等）通常伴随着Treg数量减少、表型不稳定或抑制功能缺陷，导致抗原耐受打破与持续性组织破坏[1]。
1. 典型疾病中的 Treg 异常机制
多发性硬化症（MS）：Treg功能发生缺陷，出现高表达IFN-γ的Th1-like脆弱Treg亚群。高盐饮食（激活β-catenin-SGK1轴）和肠道微生态失调（短链脂肪酸及次级胆汁酸减少）可进一步破坏Treg稳定性[1] 。
炎症性肠病（IBD）：局部炎症黏膜中Treg数量可能呈代偿性增多，但Th17/Treg平衡遭到破坏。高脂饮食诱导GPX4下降引发Treg铁死亡，且Wnt/β-catenin与高琥珀酸（Succinate）积聚均可促使Foxp3降解，导致其向Th17-like表型转化[1]。
系统性红斑狼疮（SLE）：内源性IL-2缺乏、METTL3缺陷导致的Foxp3 m6A修饰减少，以及中性粒细胞外诱捕网（NETs）的激活均会阻碍Treg的正常分化[1]。
类风湿关节炎（RA）：滑膜缺氧微环境中HIF-1α激活促使Foxp3泛素化降解；炎症因子（如IL-6）诱导Treg转变为Th17-like细胞，并通过表达RANKL加重骨侵蚀[1]。
2. 扩增与增强Treg的治疗策略
针对炎症疾病，治疗核心在于恢复并增强Treg的数量与抑炎功能：
低剂量 IL-2 疗法：利用Treg表面高表达高亲和力IL-2受体（CD25）的特性，选择性激活JAK-STAT5轴，促进内源性Treg的扩增与稳定。目前已在SLE、T1D等疾病中开展临床验证[1]。
mTOR 抑制剂与表观遗传调控：小剂量雷帕霉素（Rapamycin）可抑制mTOR信号，促进Treg分化并维持表型；HDAC抑制剂与TNFR2激动剂也可通过提高Foxp3乙酰化和基因稳定性增强Treg功能[1]。
过继性细胞移植（ACT）[10]：
多克隆Treg：离体扩增后回输，在T1D、ALS中展现出良好的安全性。
TCR基因工程Treg：导入抗原特异性TCR，使其能精准归巢至病变组织（如MOG特异性Treg治疗MS）。CAR-Treg：构建非MHC限制性的嵌合抗原受体Treg（如CD19 CAR-Treg治疗SLE，CEA CAR-Treg治疗哮喘），提供更高靶向性与临床通用性。
五、 总结与展望
Treg是机体免疫调控系统中的“双刃剑”。在肿瘤免疫中，打破其表型稳定性、抑制其招募或通过ADCC作用实现特异性清除，能够显著释放内源性抗肿瘤免疫力；而在自身免疫和慢性炎症中，稳定其Foxp3表达、扩大其数量则是重建免疫耐受的必由之路。
从机制研究到临床转化，基于免疫检查点阻断与Treg调控的双免联合治疗已经在晚期HCC等领域建立了新的标准。未来，随着单细胞多组学、时空转录组学以及精准基因编辑技术（如CAR-Treg）的发展，深入揭示不同疾病微环境中Treg的动态演变，并设计兼具高选择性与低全身毒性的精准调控策略，将为肿瘤和自身免疫性疾病的治疗带来更多革命性的突破。
[1] Yang H, Zhang H, Xia N, Cheng X. Regulatory T cells in cancer and inflammation. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):205.
[2] Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor. Immunity. 2009;30(6):899-911.
[3] Tay C, Tanaka A, Sakaguchi S. Tumor-infiltrating regulatory T cells as targets of cancer immunotherapy. Cancer Cell. 2023;41(3):450-465.
[4] Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, et al. Interferon-γ Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity. Cell. 2017;169(6):1130-1141.e11.
[5] Arce Vargas F, Furness AJS, Litchfield K, et al. Fc Effector Function Contributes to the Activity of Human Anti-CTLA-4 Antibodies. Cancer Cell, 2018; 33(4):649-663.
[6] Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evidence, 2022; 1(8): EVIDoa2100070.
[7] Sangro B, Qin SK, Kelley RK, et al. Pooled efficacy and safety outcomes with tremelimumab plus durvalumab in participants (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) from the combined China extension and global cohorts in the phase III HIMALAYA study. 2025 ESMO, 1494P.
[8] Yau T, Galle PR, Decaens T, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10492):1851-1864.
[9] Galle PR, Sangro B, Decaens T, et al. Nivolumab plus ipilimumab vs lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): 4-year follow-up of CheckMate 9DW. 2026 ASCO GI, LBA479.
[10] Raffin C, Vo LT, Bluestone JA. Treg cell-based therapies: challenges and perspectives. Nat Rev Immunol. 2020;20(3):158-172.
声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。若涉及具体药物使用，请参考相关药物说明书，阿斯利康不建议您将产品超说明书使用。
审批号：CN-190681 过期日期：2027-09-01
排版编辑：肿瘤资讯-Ade
苏公网安备32059002004080号
