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度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗治疗第二个周期开始时的中性粒细胞与淋巴细胞比率可能有助于预测晚期肝细胞癌疗效

09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，度伐利尤单抗（抗PD-L1抑制剂）联合曲麦利尤单抗（抗CTLA-4抑制剂）的Dur/Tre方案（STRIDE方案）已成为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的重要治疗选择。全球III期HIMALAYA研究证实，该方案可显著降低患者死亡风险。然而，该方案在临床实践中的疗效存在个体差异，寻找能够早期预测治疗结局的生物标志物对于指导个体化治疗至关重要。中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）是一种简单、经济且能反映机体炎症和免疫状态的指标。既往研究已提示NLR的动态变化可能与免疫治疗的疗效相关。为了解决这一临床需求，一项多中心、回顾性研究旨在调查Dur/Tre治疗过程中，特别是第二个周期开始时（NLR-2c）的NLR值，能否作为预测uHCC患者治疗结局的有效指标。【肿瘤资讯】特整理研究内容，以飨读者

研究背景

肝细胞癌（HCC）是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一，预后较差。据中国国家癌症中心发布的数据，2022年全国原发性肝癌新发病例36.77万，占全球病例的42.5%，位列各种癌症新发患者数第4位；因原发性肝癌死亡31.65万例，死亡人数和病死率均位列第2位；人群肝癌5年相对生存率仅为14.4%，诊断时处于中期和晚期的比例达50%以上。对于不可切除的HCC（uHCC）患者，系统性治疗是主要的手段。从索拉非尼作为首个一线分子靶向药物，到仑伐替尼等后续药物的涌现，HCC系统治疗格局持续演变。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）显著改变了uHCC的治疗格局。继阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atez/Bev）的靶免方案确立为 u-HCC 的一线标准治疗之后，抗PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合抗CTLA-4抑制剂曲麦利尤单抗(Dur/Tre方案，STRIDE方案）的双免联合疗法也已成为一线标准。尽管该方案显示出良好的疗效，但临床医生仍迫切需要有效的生物标志物来筛选出最有可能从中获益的患者群体。虽然甲胎蛋白（AFP）等肿瘤标志物的早期变化被证明具有一定的预测价值，但这些指标并不适用于所有患者——约有四分之一的HCC患者在诊断时肿瘤标志物水平正常。NLR作为一种已被证实在多种实体瘤中与ICI疗效相关的生物标志物，其在治疗过程中的动态变化可能比治疗前基线值更能反映机体对治疗的免疫应答。因此，该研究旨在评估NLR在Dur/Tre治疗过程中的动态变化，特别是NLR-2c对uHCC患者治疗结局的预测价值。

研究方法

研究设计与患者

该研究是一项在日本9个医疗中心进行的多中心、回顾性观察性研究，截至2024年12月，共纳入了接受Dur/Tre方案治疗并至少进行过一次影像学疗效评估的64例uHCC患者。患者的诊断基于病理学或动态CT、MRI等影像学结果。研究排除了无法获得第二个周期开始时NLR或肿瘤标志物数据的患者。研究采用Child-Pugh分类系统和白蛋白-胆红素（ALBI）评分评估肝功能，同时计算预后营养指数（PNI）。该研究方案获得了机构审查委员会的批准，并获得了所有患者的书面知情同意。

治疗方案与结局评估

患者接受的治疗方案为：单次静脉给予300 mg曲麦利尤单抗联合1500 mg度伐利尤单抗，后续每4周接受1500 mg度伐利尤单抗单药维持治疗，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。

该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），定义为从治疗开始至疾病进展或全因死亡的时间。次要终点包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。研究团队在治疗前及第二个周期开始时（治疗启动后4周）收集外周血常规数据，计算NLR值，并将第二个周期开始时的NLR定义为NLR-2c。治疗反应根据RECIST 1.1标准进行评估。

统计学分析

采用Kaplan-Meier法估算PFS，并使用log-rank检验进行比较。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析确定区分疾病进展（PD）与疾病控制（non-PD）的最佳NLR-2c截断值。分类变量和连续变量的组间差异分别采用Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验进行比较。采用Cox比例风险模型进行多变量分析，以确定与PFS相关的独立预测因素。P<0.05被认为具有统计学意义。

研究结果

总体治疗结局

研究共纳入64例患者，其中男性占88%，女性占12%，中位年龄为74岁；BCLC分期B期和C期患者分别占55%和45%；中位ALBI评分为-2.24。

与治疗反应相关的因素

通过比较治疗有效（non-PD）与无效（PD）两组患者的NLR值，研究发现PD组患者的NLR-2c有高于non-PD组的趋势（中位数3.78 vs 3.14, P=0.133）。ROC曲线分析确定预测初始治疗反应的最佳NLR-2c截断值为5.75。

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图1 按初始治疗反应分层的预处理和第二周期开始时NLR值的比较

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图2 ROC曲线分析用于鉴别治疗反应，使用治疗前和第二周期开始时的NLR值以及AFP和DCP比值

生存分析进一步证实，NLR-2c是PFS的有力预测指标。与NLR-2c<5.75的患者相比，NLR-2c≥5.75的患者具有显著更短的PFS（中位PFS：1.7个月 vs 5.5个月，P=0.002）。多变量Cox回归分析证实，NLR-2c≥5.75是预测PFS不良的独立危险因素（HR=4.66; 95%CI 1.90~11.44; P<0.001）。此外，第二个周期开始时AFP比值（相较于基线）≥0.933也是独立的PFS不良预测因素（HR=4.32; P=0.004）。

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图3 按治疗前和第2个周期开始时的NLR值分层的PFS

讨论

NLR反映了促肿瘤炎症环境与抗肿瘤免疫应答之间的平衡。中性粒细胞通过产生促进肿瘤细胞增殖、侵袭和血管生成的配体与细胞因子，推动肿瘤生长；而淋巴细胞是机体抗肿瘤免疫的核心执行者，其数量下降会削弱宿主的抗肿瘤免疫力。有效的免疫治疗可能通过激活抗肿瘤免疫（增加淋巴细胞）和抑制促肿瘤炎症（减少中性粒细胞）来降低NLR值，因此治疗后的NLR-2c比基线值更能反映机体对治疗的真实反应。

该研究结果支持将NLR-2c作为一个简单、易得的血液学指标，用于早期识别可能无法从Dur/Tre方案中获益的患者群体，从而为临床个体化治疗决策提供依据。

不过，该研究也存在一定的局限性：首先，作为一项多中心、回顾性观察研究，结果不可避免地存在选择性偏倚；其次，样本量（64例）相对较小；第三，中位随访时间较短（7.2个月），目前尚无法评估总生存期（OS）；最后，纳入患者的治疗线别（一线及≥二线治疗）存在一定的异质性。因此，未来仍需更大规模、前瞻性的研究来进一步验证 NLR-2c 的预测价值。

小结

这项多中心回顾性研究的初步结果表明，在接受Dur/Tre方案治疗的uHCC患者中，第二个周期开始时的NLR值（NLR-2c）是预测无进展生存期的有效生物标志物。NLR-2c值升高（≥5.75）的患者预后显著较差（P<0.001）。随着度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗方案越来越多地应用于临床，NLR-2c这一简便易得的指标有望在临床实践中为个体化治疗决策提供重要参考。

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审批编号：CN-190786 有效期2027/9/4

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责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Gavin