有充分的循证医学证据表明，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能够为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来生存获益。同时，随着CDK4/6抑制剂在中国晚期乳腺癌人群的真实世界研究数据发表，CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗获得中国临床医师的认可，并且成为CSCO和NCCN等国内外指南的首选推荐。本文分享一例伴有多发肝转移的初诊IV期HR+/HER2-乳腺癌，一线选择化疗，化疗6周期后疾病得到部分缓解；转为CDK4/6抑制剂哌柏西利靶向治疗联合来曲唑内分泌维持治疗，同时加用卵巢去势治疗，疗效得到进一步改善，肝脏病灶影像学评估达到CR，乳腺病灶PR；截止末次随访，患者维持阶段无进展生存期（PFS）已超过19个月，整个治疗过程中患者耐受性良好。
病例介绍
四川大学华西临床医学院医学博士学位
四川大学华西医院头颈肿瘤科主治医师，四川大学讲师
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会秘书/委员
四川省肿瘤学会乳腺专委会秘书/委员
成都高新医学会乳腺疾病专业委员会委员
长江学术带乳腺联盟委员会委员
致力于乳腺癌等的综合治疗，累计发表论文19篇，影响因子共计58.28分，其中以第一（含共同）作者在International Journal of Cancer、Oral Oncology、Molecular Carcinogenesis等主流期刊发表9篇；研究成果被2019欧洲肿瘤医学协会（ESMO）乳腺大会收录；参与1项国家自然科学基金项目、1项四川省重点研发计划项目及多项横向课题研究。
基本情况
患者，女，初诊年龄37岁，已婚未育，未绝经，既往史、家族史无特殊，2019年3月因“左臂牵扯痛5+月，发现左乳包块5+月”就诊。
辅助检查
专科查体：双侧乳房对称，左乳4点钟方向距乳头1cm扪及一质硬包块，大小约3*2cm，表面不光滑，边界尚清，活动度较差，与胸肌、皮肤无黏连，表面皮肤无红肿破溃、橘皮样改变等。左侧锁骨上扪及一肿大淋巴结，大小约1*1cm，质硬，边界清，活动度差。左侧腋窝淋巴结未扪及明显异常。对侧乳房、对侧腋窝及锁骨上未扪及明显异常。
乳腺彩超（2019.3.7）：1. 左乳实性结节：Ca？（27*21*20 mm），BI-RADS 5类。2. 右乳结节：多系良性。3. 左侧腋窝淋巴结（8*8 mm），左侧锁骨上区淋巴结（10*10 mm）长大，结构异常。
乳腺增强MRI（基线2019.3.20）：左乳外上象限后部结节，大小约1.9*2.2*3.2cm（AP×RL×SI），边缘毛刺状，左腋窝可见多发肿大淋巴结，最大者短径约0.6cm。多系乳腺癌伴左侧腋窝淋巴结增大，BI-RADS 5类。右乳外象限中部结节，系良性可能，BI-RADS 3类。
上腹部增强CT（基线2019.3.19）：肝内多发转移性肿瘤（最大直径约1.0cm）。
头部、胸部CT、全身骨扫描等未见明显异常。
图1. 乳腺增强MRI（基线2019.3.20）
图2. 上腹部增强CT（基线2019.3.19）
左乳穿刺样本病理报告（2019.3.22）：左乳浸润性癌。免疫组化染色：ER(强+，80-90%），PR（中-强，70%-80%），CK5/6（-），P63（-），Her-2（2+），E-C（+）、Ki-67阳性率约30-40%。
HER2 FISH 基因未扩增。
左侧腋窝及锁骨上淋巴结穿刺涂片：均查见腺癌细胞，考虑为乳腺癌转移。
建议患者行肝脏病灶穿刺，但患者拒绝。
初步诊断
左乳浸润性癌伴左侧腋窝、左侧锁骨上淋巴结、多发肝转移（cT2N3M1 IV期 Luminal B HER2阴性型）
2019.03.27至2019.07.31一线治疗行TAC（多西他赛118mg+脂质体阿霉素55mg +环磷酰胺800mg d1 ivgtt Q21d）方案化疗6周期，治疗期间予以预防性升白细胞治疗。每两周期疗效评价。2、4、6周期疗效评价PR。
2019.08.21至今，治疗方案转为口服CDK4/6抑制剂哌柏西利125mg qd d1-21+来曲唑2.5 mg qd+戈舍瑞林3.6 mg 28天1次，维持治疗。
2019.10.29治疗2月后总体疗效评价PR，其中左乳病灶持续PR，肝脏病灶达CR。
2020.8.3 行手术去势-卵巢切除术，停用戈舍瑞林。
解救治疗过程中未出现III/IV中性粒细胞减少等不良反应。
图3. CDK4/6抑制剂靶向治疗联合内分泌治疗2月后乳腺MRI
图4. CDK4/6抑制剂靶向治疗联合内分泌治疗2月后上腹部CT
截至最近一次全面复查（2021.3.24），肝脏病灶影像学评估持续CR，乳腺病灶持续PR。
病例小结
本例患者是一位初诊未绝经的年轻女性，临床分期cT2N3M1 IV期，病理提示HR+/HER2-乳腺癌。初始治疗方案为TAC方案化疗6周期，疗效达到PR。随后，患者转为CDK4/6抑制剂哌柏西利靶向治疗联合内分泌维持治疗，2月后，患者乳腺病灶持续PR，肝脏病灶影像学评估达到CR。截止末次随访（2021.3），患者无进展生存期（PFS）已超过19个月，整个治疗过程中患者耐受性良好。
专家点评
四川大学华西医院肿瘤一科 副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国生物类似药协作组（BCT）副主任委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
四川省国际医学交流促进会理事
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会副主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会常委、青委副主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主委
四川省预防医学会乳腺疾病控制与预防分会委员
本例患者为年轻女性，未绝经，初诊IV期，并伴有内脏多发转移，病理提示为HR+/HER2-。基于2019 CSCO BC指南推荐，初始建议患者行CDK4/6抑制剂靶向治疗联合内分泌治疗。但患者出于自经济原因选择化疗，同时考虑患者疾病进展快可先用化疗，TAC方案6周期后疗效评价PR。再次建议患者转为CDK4/6抑制剂联合内分泌维持治疗。患者于2019.8.21开始行哌柏西利+来曲唑+ 戈舍瑞林治疗。患者内分泌治疗依从性及耐受性均良好。内分泌治疗两个月后，乳腺病灶维持PR，并且肝脏病灶影像学评估达到CR。截至末次随访，患者PFS超过19个月。本例患者的诊疗过程为我们带来以下思考：
1. 对于内脏转移，尤其是肝转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著降低疾病进展风险
在PALOMA-1研究[1]中，共纳入了80例内脏转移的患者，其中CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为12.8个月，而内分泌单药组的中位PFS为7.4个月，联合组疾病进展风险下降45%；在POLAMA-2研究[2]中，共纳入了324例内脏转移的患者，其中CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为19.3个月，而内分泌单药组的中位PFS为12.9个月，联合组疾病进展风险下降37%，PALOMA-2肝转移的亚组人群同样显示靶向CDK4/6抑制剂联合治疗降低疾病进展风险38%，起效时间是3个月或者更早。
在安全性方面，中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应。尽管临床研究数据显示，哌柏西利引起中性粒细胞减少的发生率较高，但中性粒细胞减少性发热的发生率仅为1.8%。同时，CDK4/6抑制剂引起骨髓抑制的机制不同于化疗，CDK4/6抑制剂引起细胞周期阻滞，不引起细胞凋亡，停药后骨髓细胞恢复增殖，中性粒细胞减少是可逆的，不会影响生活质量[3]。本例多发肝转移患者在长达19个月的靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗过程中，未出现严重的III/IV度中性粒细胞减少等毒性。
2. 绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗仍然可以带来生存获益
CDK4/6抑制剂不仅在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中被证明可显著改善患者的PFS，其在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中同样被证实可以显著改善患者的PFS，即使是在与化疗方案做头对头的比较研究时，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相比于化疗能带来有临床意义的PFS获益。在Young-PEARL研究[4]中，靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗用于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌，相比于化疗同样可显著延长PFS（20.1个月 vs 14.4个月，HR=0.659，95% CI 0.437-0.994）。
3. 晚期一线使用化疗且达到疾病控制的HR+/HER2-患者，转向内分泌维持治疗可进一步提高患者无进展生存
《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》[5]及ESO-ESMO晚期乳腺癌国际共识 (ABC5)[6]等指出，一线化疗后维持内分泌治疗是合理选择，有助于进一步改善疗效，提高患者的生活质量，延长PFS甚至OS。当患者通过化疗使体内肿瘤负荷变小，活性变低后，有利于内分泌维持治疗发挥疗效。及时转换内分泌维持治疗可能避免化疗的早期耐药，减轻化疗引起的毒副反应，具备更好的耐受性。有研究发现，对于一线使用化疗病情达到稳定者，采用内分泌单药维持较单纯观察组有更好PFS和OS，分别达到16.3个月和48.08个月[7]。一项前瞻性II期FANCY研究[8]表明，氟维司群是HR+/HER2-适合化疗的晚期乳腺癌患者一线化疗后，内分泌维持治疗的合理选择，并且能在一线化疗后进一步延长PFS，达到16.1个月。
本例患者在一线化疗达到疾病部分缓解后，在内分泌治疗基础上联合靶向CDK4/6抑制剂维持治疗。至末次随访，乳腺病灶维持PR，肝脏病灶达到CR，维持阶段 PFS超过19个月，优于上述研究中单药内分泌维持治疗的生存期，且对治疗耐受良好。尽管CDK4/6抑制剂用于化疗后维持治疗目前仍缺少循证医学证据，但从本例中不难看出，即使在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线化疗控制病情后再转为内分泌药物联合CDK4/6抑制剂维持，仍可获得疗效和生存的进一步提高。
综上，本例患者为初诊绝经前HR+/HER2-IV期乳腺癌伴有多发肝转移，一线使用化疗疾病达到部分缓解后，在卵巢功能抑制的基础上，采用CDK4/6抑制剂联合内分泌维持治疗，仍然能起到良好的疗效，并且带来进一步的生存获益。而哌柏西利常见的中性粒细胞减少等毒副反应并未影响患者的生活质量，为年轻乳腺癌患者长期生存保驾护航的同时，尽早使其回归正常生活和工作。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为晚期一线化疗后维持治疗方案不失为一个很好的选择。
1.Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35.
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3.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):405-413.
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5.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)[J]. 中华肿瘤杂志 2020年42卷10期, 781-797页
6.F. Cardoso, S. Paluch-Shimon, E. Senkus, et al. 5th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 5)
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8.X Fei, Z QIUFAN, X WEN, et al. Maintenance Hormone Therapy for Postmenopausal HR Positive Advanced Breast Cancer (FANCY). The oncologist. 2021;26:e742-e748
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