近年来，CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌取得了突破性的进展。不论是CDK4/6抑制剂联合AI还是联合氟维司群均可显著延长晚期患者的无进展生存期（PFS），且在不同内分泌敏感、内脏转移或仅骨转移等各个亚组中均有获益。同时，多项大型随机对照研究和真实世界研究也充分证实了CDK4/6抑制剂联合治疗的总生存（OS）获益。因此，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗方案。本文分享一例初诊HR+/HER2-局部晚期的高龄老年女性乳腺癌患者，无法行根治性手术，一线治疗选择靶向CDK4/6抑制剂+AI治疗2周期后，皮肤红肿溃疡迅速缓解，疗效达PR，安全性良好，目前PFS超过9个月，仍在持续获益中。
病例介绍
中山大学附属第一医院甲状腺乳腺外科
广东省普通外科质控中心甲乳外科学组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年常务委员
中国抗癌协会乳腺分会（CBCS）青年专家组成员
广东省胸部疾病学会乳腺病防治专业委员会常委
广东省首届科普讲师团成员
入选胡润-平安中国好医生榜
哈佛大学麻省总院（MGH/MEEI）、纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）、意大利比萨大学、比利时鲁汶大学医学院访问学者
近年来在国内外专业杂志发表论文50余篇，其中包括MC（IF 27.404）、Lancet Digital Health（IF 24.52）、STTT（IF 18.181）等。担任Cancer、The Breast、Cancer Medicine、Gene、Oncotargets and Therapy 等杂志特邀审稿人。参编或参译专著7部，近年来主持包括国家自然科学基金在内的国家级、省部级科研基金7项。
基本情况
患者，女，76岁，已绝经。
主诉：因“发现左乳肿瘤9月余”于2020.10.28就诊。
查体：左侧乳腺可触及一大小约9cm肿物，质硬，无压痛，边界欠清，活动度差，表面皮肤增厚，多处受累，但未见明显破溃，左侧腋窝可扪及数枚肿大淋巴结，最大直径约4cm，质硬，活动尚可。右侧乳腺未扪及肿物，右侧腋窝、双侧锁骨上未扪及明显淋巴结肿大。
2020.10.08 查体
超声（2020.10.28）：左侧乳腺病变，考虑乳腺Ca（BI-RADS5类)，大小8.7*3.0cm，左侧腋窝见多个淋巴结肿大，大小1.2*3.9cm，考虑转移性。
基线超声
PET-CT（2020.10.29）：左侧乳腺多发肿块、结节，较大者5.2*3.9cm，累及皮肤及胸大肌，代谢增高，SUVmax20.0，考虑乳腺癌；左侧腋窝多发淋巴结转移，较大者直径约2.1cm，代谢增高，SUVmax11.3。
基线PET-CT
穿刺病理（左乳肿物）：可见异型细胞浸润，病变须鉴别乳腺浸润性癌或浆细胞肿瘤。免疫组化：肿瘤细胞ER 90%强（+），PR约10%强（+），AR约20%强（+），CerbB2（1+），Ki-67约15%（+）。
诊断：（左）乳腺浸润性小叶癌，luminal B型（HER2阴性），T4N2M0（ⅢB期）。
一线治疗
2020.11至今一线治疗予以哌柏西利+依西美坦。
CT（2020.12.28）：左侧乳腺见多发结节及肿块影，部分融合，边缘模糊，后缘与胸大肌分界不清，较大者大小约4*3cm，较前缩小，增强扫描明显不均匀强化，左乳皮肤明显增厚，左侧腋下见多发肿大淋巴结，较大者约2*1.5cm，增强扫描均匀强化，较前缩小。右侧腋下见小淋巴结，短径约6mm，较前稍缩小。
2020.12.28 PET-CT
超声（2021.1.29）：左侧乳腺Ca，大小3*1.5cm；左侧腋窝见2个肿大淋巴结，大小1.2*1.9cm。
彩超（2021.5.19）：左侧乳腺病变一，位于11-12点钟，单个，大小2.4*1.0cm，考虑乳腺Ca（BI-RADS 6类）；左侧乳腺病变二：位于9点钟皮肤层下方，单个，大小0.6*0.4cm，乳腺Ca？（BI-RADS 4b类）；左侧腋窝（腋下组）可见多个淋巴结回声，大小2.2*3.1cm，考虑转移可能。
2021.5.19彩超
PET-CT（2021.7.9）：左侧乳腺内上象限多个软组织结节（累及皮肤），对比2020.10.29 PET-CT，左乳病变较前明显缩小（缩小约70%）、代谢减低；左侧腋窝肿大淋巴结较前缩小（缩小约50%）、代谢较前减低，现左侧腋窝残留数个轻度肿大淋巴结，代谢轻度增高。
患者使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗2周期后，皮肤红肿溃疡迅速缓解，同时根据影像学检查结果，总体疗效评估为PR，目前患者仍在继续治疗中，PFS超过9个月。
真实世界疗效评估
总结
这是一例高龄老年女性，初诊为局部晚期，luminalB型伴腋窝多发淋巴结转移患者。鉴于患者既往未接受过内分泌治疗，因此一线治疗选用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦，2周期后皮肤红肿溃疡迅速缓解，患者原发病灶及腋窝淋巴结明显缩小，疗效评估PR，目前仍在持续治疗中，PFS超过9个月。
专家点评
中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
这是一例高龄老年女性，初诊为局部晚期，luminalB型伴腋窝多发淋巴结转移患者。由于既往未接受过内分泌治疗，根据NCCN指南和CSCO BC指南推荐对于未经内分泌治疗的患者首选CDK4/6抑制剂联合AI治疗，患者一线接受哌柏西利联合依西美坦治疗后疗效达到PR，治疗过程中未出现明显不良反应导致剂量降低或停药，目前仍在治疗中，PFS超过9个月。在本例患者治疗过程中，有以下几点体会：
1.靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌OS获益显著，是高龄老年晚期患者一线治疗的首选
晚期患者的治疗目的主要是延长生存和维持生活质量，因此在制定治疗方案时应平衡生存期和生活质量，充分考虑患者及家属的意愿，遵循个体化原则制定综合治疗方案。相对于化疗，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了PFS和OS获益，还在生活质量上显著优于化疗。
在PALOMA-2研究中，3年随访结果显示哌柏西利联合AI一线治疗HR+/HER2-患者可显著延长PFS至27.6个月，降低疾病进展风险44%，而AI单药组仅14.5个月。同时PALOMA-2研究中所有亚组均获益，无论内脏转移患者，还是仅骨转移患者，均显著优于内分泌单药治疗，且推迟了10.5 个月的至后续首次化疗时间。
另外，在Breast Cancer Research杂志上发表的真实世界研究结果同样证实靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利可以显著延长患者的PFS和OS。在这项HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的回顾性真实世界研究中，使用PSM敏感性分析结果显示，哌柏西利联合治疗组和内分泌单药组的中位OS分别为未达到和43.1个月（HR=0.58，95% CI：0.46–0.73，P<0.0001），与AI单药治疗相比，哌柏西利联合AI治疗可以降低42%的死亡风险，而哌柏西利联合治疗组较内分泌单药治疗组，降低了疾病进展风险46%（ PFS：20.2 vs 11.9个月，HR=0.54，95% CI 0.46-0.65，P＜0.0001]。同时，亚组分析显示，哌柏西利联合治疗组在各亚组均有一致的OS和PFS获益，如年轻患者亚组（18-50岁）、老年患者亚组（51-69岁；≥70岁）；伴或不伴内脏转移；伴或不伴单纯骨转移；ECOG评分等。
结合本例患者，患者为初诊局部晚期的老年女性，无法行根治性手术，主要的目的是延长患者生存，因此一线治疗选择CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，不仅可以显著延长患者的PFS还能够为OS获益打下坚实的基础，目前患者原发灶及转移灶疗效达PR，PFS超过9个月，也证实了上述的观点。
2.肿瘤负荷大的患者，一线治疗选择CDK4/6抑制剂联合治疗同样起效迅速，疗效优异
2021 CSCO BC指南中提及，靶向联合内分泌治疗的疾病控制率和无进展生存期并不亚于化疗，因此即使对于一些肿瘤负荷较大的HR+/HER2-乳腺癌患者，内分泌联合靶向治疗也是良好的治疗选择。
从缓解率来看，晚期乳腺癌一线联合化疗的ORR为50%左右，而PALOMA-2研究中显示哌柏西利联合治疗的ORR为55.3%，真实世界的研究数据显示哌柏西利联合治疗的ORR为79.5%。从起效时间来看，PALOMA-2研究中哌柏西利联合AI对于非内脏转移患者的起效时间是2.9个月，内脏转移患者是4.3个月，CDK4/6抑制剂联合治疗的起效时间与化疗相似。
另外，YOUNG-PEARL研究探索了哌柏西利联合治疗方案vs卡培他滨单药化疗一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，结果显示联合治疗组的mPFS为20.1个月，化疗组mPFS为14.4个月，而在疾病控制率（DCR）方面，哌柏西利联合治疗的DCR同样优于化疗组（95.1% vs 87.9%）。
结合本例患者，初诊为局部晚期（T4N2M0 ⅢB期），无法行根治性手术。尽管这例患者肿瘤负荷大，高龄，无法实施手术，但是患者依旧通过一线CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗获益，在联合用药2周期后，皮肤红肿溃疡迅速缓解，疗效达到PR，并且耐受性良好。
3.高龄老年患者的用药安全性至关重要，靶向CDK4/6抑制剂联合治疗可充分保障患者生活质量
对于老年转移性乳腺癌这个较为特殊的群体，当进行药物物治疗时需要平衡生存期获益及生活质量和耐受性之间的关系，这显得尤为重要和复杂。目前，针对老年转移性乳腺癌的临床研究较少，可能与入组病例较为困难有关，但是在真实世界研究中已经证实了靶向CDK4/6抑制剂联合治疗老年患者的安全性。
2019年ESMO公布的POLARIS真实世界研究对年龄≥70岁接受哌柏西利联合方案治疗的患者功能状态分析。结果显示，入组患者中有282例年龄≥70岁的患者观察达到6个月的时间，在6个月时年龄≥70岁的患者量表评分较基线状态能够维持，即使用哌柏西利联合方案后，老年患者功能并未受损。同时，使用哌柏西利联合AI的不良事件发生率低于III期临床试验数据，82%的老年患者哌柏西利起始剂量为125mg/d，且无需调整起始剂量。2020年ASCO公布的MADELINE真实世界研究评估靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利对于患者生活质量的影响，其进一步证实了随着用药时间的延长，患者发生中性粒细胞减少的风险逐步降低，与中性粒细胞未减少的患者相比，中性粒细胞减少的患者疲劳和疼痛症状并未增加，且生活质量并未降低。这两项真实世界研究证实了一线使用哌柏西利联合AI治疗具有良好的安全性，同时老年患者生活质量也不会受到影响。
结合本例患者，患者为高龄老年女性，治疗过程中需要特别关注患者的用药安全，而本患者在一线哌柏西利联合治疗方案中，未出现严重的不良反应，也并未出现因不良反应导致的剂量降低和停止治疗，总体耐受性良好且获得了PR的优异疗效。
总体而言，本例患者是一例高龄的HR+/HER2-局部晚期乳腺癌，一线选择靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗后，起效快速，2周期后皮肤红肿溃疡缓解，总体疗效达到PR，PFS超过9个月，并仍在持续获益中，未出现严重的不良反应。该患者充分体现了高龄老年患者使用CDK4/6抑制剂的疗效和安全性，为临床实践提供了借鉴和参考。
1. Real life efficacy of palbociclib and endocrine therapy in HR positive, HER2 negative advanced breast cancer. 2020 SABCS abs PS10-40.
2. Rugo HS, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729.
3. Finn RS, Martin M, Rugo HS,et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.
4. Tripathy D, Blum JL, Rocque GB, et al. POLARIS: a prospective, multicenter, noninterventional study assessing palbociclib in hormone receptor-positive advanced breast cancer. Future Oncol. 2020 Nov;16(31):2475-2485.
5. The effect of neutropenia on patient-reported functioning and quality of life (QOL) among palbociclib participants of the MADELINE study. 2020 ASCO abs 1064.
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