对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，目前国内外指南均推荐靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，同时无论患者年龄、是否内脏转移、还是骨转移、内分泌敏感/耐药等亚组均有获益。在真实世界研究中，同样证实CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗具有PFS和OS获益，且各个亚组获益一致，进一步夯实了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗地位。本文将分享一例初诊HR+/HER2-的老年女性患者，伴有多发骨转移、肿瘤负荷大及继发性肺结核，但一线治疗使用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗后，3周即出现骨痛明显缓解，皮肤破溃好转，疗效达到PR，并且安全性良好，无出现显著不良反应及停药减量，获得了超过12个月的无进展生存期（PFS），目前仍在持续获益中。
病例介绍
厦门大学附属中山医院 乳腺外科主治医师
毕业于北京协和医学院 整形外科学博士
中国人体健康科技促进会乳房再造专业委员会委员
海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会新药临床研究学组 常务委员
主要工作方向：
乳腺常见良恶性疾病的诊断和治疗
乳房美学
乳房整形与修复重建
发表SCI论文及国内核心杂志文章数篇
基本情况
患者，女，70岁，已绝经，于2020.6.17入院。
主诉：发现右乳肿物10余年，皮肤破溃6个月，穿刺确诊6天。
症状：骨痛明显（活动困难）。
查体：右乳中央区可及片状肿物，破溃约7*6cm，周围可见散在卫星结节，范围约10*8cm，右腋下可及一肿大淋巴结，直径约1.5cm，质地硬，界欠清。
查体可见右乳中央皮肤破溃
外院穿刺病理（2020.06.11）示：（右乳肿块穿刺标本）浸润性癌；免疫组化：ER（90％强+），PR（<1%+），HER2（2+），FISH 阴性，Ki-67（30％＋）。
乳腺彩超：右乳房腺体内可探及一低回声肿块，大小5.2*1.5cm，BI-RADS Ⅴ级。右腋窝level I、II、III组及右锁骨下可见多发淋巴结肿大，大者1.8*0.7cm，左侧腋下可见多发淋巴结肿大，大者1.5*0.6cm。左侧及右侧锁骨上下、胸骨旁未见异常淋巴结。
基线乳腺超声
CT平扫： 双肺散在纤维、结节、钙化灶，局部伴空洞，结核可能，请结合临床及相关检查。靶区：右乳占位，右腋窝多发肿大淋巴结。经呼吸内科会诊及相关检查确诊为活动性肺结核。
基线CT检查
骨ECT检查：胸椎、腰椎、肋骨、右侧髂骨等部位多发骨转移病灶。
基线骨ECT检查
诊断：右乳浸润性癌伴全身多发骨转移（cT4N3M1, IV期），分子分型：HR+/HER2-；继发性肺结核（活动期）。
一线治疗
患者一线治疗使用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑治疗，同时唑来膦酸抗骨转移联合抗结核治疗，抗结核方案选用不含利福平方案。患者治疗过程中，骨痛症状前2周需口服西乐葆勉强止痛，活动受限，而3周后骨痛症状明显缓解，无需口服止痛药，活动或站立后无骨痛加重。同时，右乳中央皮肤破溃处逐步开始愈合，肿瘤标志物开始下降。
肿瘤标志物
2020.9、2020.12、2021.4分别进行彩超检查，结果提示右侧腋下I、II组多发淋巴结，较大者直径分别为1.55*0.66cm（较前缩小）、1.58*0.73cm（稳定）和1.2*0.5cm（稳定）。
治疗前后，超声检查
2020.9、2020.12、2021.4分别进行肺部CT检查，结果提示双肺继发性肺结核，较前有所好转，右侧腋窝多发肿大淋巴结较前缩小，多发胸椎、肋骨骨质破坏较前骨质密度增高。
治疗前后，肺部CT检查
2021.4 骨ECT提示多发胸椎、肋骨骨质破坏较前好转。
骨ECT检查
根据影像学检查，综合疗效评价为PR，治疗过程中患者仅出现了2级血液毒性，整体安全可控。目前PFS超过12个月。
总结
这是一例绝经后的老年女性，初诊为cT4N3M1 IV期，LuminalA型乳腺癌伴多发骨转移、继发性肺结核。根据CSCO BC指南推荐，对于既往未经内分泌治疗的患者首选CDK4/6抑制剂+AI治疗，因此一线治疗选用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑，同时予以唑来膦酸抗骨转移联合抗结核治疗，治疗3周后骨痛症状明显缓解，皮肤破溃开始愈合，推测CDK4/6抑制剂起效时间为3周，而且不良反应仅为2级血液毒性，安全性可控，最终疗效评价为PR，PFS超过12个月。
专家点评
主任医师
厦门大学附属中山医院乳腺外科主任
厦门市慢性乳腺疾病分级诊疗中心主任
海峡两岸医药学会乳腺外科委员
海峡两岸乳腺微创美容外科委员
福建省医学会外科学分会乳腺外科委员
厦门医学会外科分会常委兼秘书
厦门大学医学院外科教研室副主任
这例初诊晚期的HR+/HER2-乳腺癌患者，同时伴有继发性肺结核。鉴于抗结核方案中利福平属于CYP3A诱导剂，与CDK4/6抑制剂一起使用可导致CDK4/6抑制剂暴露量降低，有缺乏疗效的风险，因此抗结核方案选择十分重要。同时，抗结核药物的使用是否会增加患者CDK4/6抑制剂不良反应的发生风险也是在本例患者临床诊疗尤为关注的问题，但从现有的疗效和安全性结果来看，对于伴有继发性肺结核的老年患者，一线治疗使用CDK4/6抑制剂哌柏西利并未增加患者的不良反应风险，也取得了良好的疗效。
伴有继发性肺结核的老年患者，一线使用CDK4/6抑制剂的安全性良好
年龄≥65岁的乳腺癌患者占全部患者的40%以上，本例患者年龄达70岁，属于老年患者。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是一线标准选择。然而，晚期乳腺癌老年患者使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的有效性和安全性尚不明确。2019年JCO发表的FDA汇总分析报告，比较了CDK4/6抑制剂±AI治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌老年女性的有效性和安全性。研究汇总了3种不同CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗的随机对照研究，评估了年龄对PFS的影响，结果显示与AI单药相比，CDK4/6抑制剂联合AI可延长≥75岁患者的PFS（31.1 vs 13.7个月），降低疾病进展风险51%。同时，真实世界研究证实了CDK4/6抑制剂对于老年患者的安全性。在真实世界POLARIS研究中老年患者（≥70岁）使用哌柏西利联合AI的不良事件发生率低于III期临床试验数据，而2020年ASCO公布的MADELINE真实世界研究评估靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利对于患者生活质量的影响，随着用药时间的延长，患者发生中性粒细胞减少的风险逐步降低，与中性粒细胞未减少的患者相比，中性粒细胞减少的患者疲劳和疼痛症状并未增加，且生活质量并未降低。
同时，考虑到患者伴有继发性肺结核，因此在使用抗结核方案时需要考虑到药物的相互作用以及联合用药是否会增加患者的不良反应。CDK4/6抑制剂主要被肝药酶CYP3A代谢，CYP3A抑制剂、诱导剂和敏感底物可能与CDK4/6抑制剂存在着相互作用，其中CYP3A诱导剂会加快CDK4/6抑制剂的代谢，可能会影响CDK4/6抑制剂的疗效，因此CDK4/6抑制剂应避免和强效CYP3A诱导剂联用。经综合考量，最终为患者选择了无CYP3A诱导剂利福平的抗结核方案，在抗结核治疗及抗肿瘤治疗同时进行的过程中，患者未出现显著的不良反应以及停药减量。
结合上述内容，患者为老年女性，且肿瘤负荷大，但一线治疗选择CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗后，患者整体安全性良好，治疗过程中仅出现了2级的血液毒性，未出现感染性事件，也没有因为不良反应降低剂量和中止治疗，总体耐受性良好。
福建人大常委会委员
民进福建省委副主委
福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科行政主任
福建省卫健委肿瘤化学治疗质量控制中心主任
福建省医学会乳腺病学分会主任委员
福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员
中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员
福建省红十字会大病救助基金监委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会常务委员
《医学参考（乳腺频道）》常务编委
国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组 委员
中华预防医学会妇幼保健分会乳腺学组委员
中国临床肿瘤学会人工智能乳腺癌规范化诊疗项目首席专家
《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》、《中华内分泌外科杂志》、《肿瘤学杂志》、《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》、《中华肿瘤杂志》、《临床肿瘤学杂志》、《中国肿瘤》 编委
这是一例绝经后的老年女性，初诊为cT4N3M1 IV期，LuminalA型乳腺癌伴多发骨转移、继发性肺结核。考虑到患者为初诊晚期，既往未接受过内分泌治疗，因此一线选用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI。经CDK4/6抑制剂联合方案治疗3周后，患者骨痛症状明显缓解，皮肤破溃开始愈合，推测CDK4/6抑制剂哌柏西利实际起效时间为口服后3周，起效速度完全不差于化疗而且症状、体征、实验室及影像学检查等指标均指向PR，不良反应仅为2级血液毒性，整体安全可控，目前PFS已经超过12个月。
1.仅骨转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，首选靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利，可延长PFS，改善OS
晚期乳腺癌中，骨转移发生率为65%~75%，骨转移引起的疼痛、高钙血症、骨折和脊髓压迫等，严重影响患者的生活，甚至危及患者生命。目前，对于仅骨转移的非内脏转移患者，在内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂可进一步提高患者获益。一项纳入6项临床研究的汇总分析探索了CDK4/6抑制剂联合治疗仅骨转移患者的疗效，结果显示与其他CDK4/6抑制剂相比，仅哌柏西利+AI治疗显著改善了仅骨转移患者的PFS，可降低疾病进展风险64%（HR=0.36，95%CI 0.22~0.59，P=-4.06~0）。其中，PALOMA-2研究中证实了CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗HR+/HER2-晚期患者的确切疗效，无论是内脏转移还是仅骨转移的非内脏转移患者均可显著获益。在仅骨转移亚组分析中，哌柏西利联合治疗组和内分泌单药组的中位PFS分别为36.2个月和11.2个月（HR=0.41; 95% CI 0.26 ~ 0.63; P < 0.0001），降低疾病风险近60%，延长PFS 达25个月。同时，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗可显著改善患者的疼痛评分，保持健康相关的生活质量（QoL）。
另外，发布在Breast Cancer Research杂志上的一项真实世界研究结果为CDK4/6抑制剂的临床应用提供了更多依据。结果显示，经PMS分析CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI治疗相比单纯内分泌治疗可降低42%的死亡风险，降低疾病进展风险46%。亚组分析显示不论年轻还是老年人群，合并内脏转移的人群和仅骨转移的人群均可获益。众所周知，延长生存期（OS）是晚期乳腺癌的主要治疗目标，也是判断疗效的金标准，因此CDK4/6抑制剂哌柏西利的真实世界研究充分验证了其作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优异疗效。
结合本例患者，一例绝经后的老年女性，初诊为HR+/HER2-晚期乳腺癌伴多发骨转移，一线治疗使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI后，骨痛症状3周后明显缓解，起效迅速，疗效达到PR。目前PFS已经超过12个月，仍在持续获益中。
2.对于肿瘤负荷大的HR+/HER2-晚期患者，CDK4/6抑制剂同样可快速缓解相关症状
目前已有数据显示，内分泌联合靶向治疗的疾病控制率和无进展生存期高，因此即使对于一些肿瘤负荷较大的HR+/HER2-乳腺癌患者，内分泌联合靶向治疗也是良好的治疗选择。在PALOMA-2研究中，对于非内脏转移的患者，哌柏西利联合治疗的起效时间是2.9个月，客观缓解率（ORR）为30%，PFS是36.2个月，而内分泌单药组的患者分别为5.4个月，29.5%和16.8个月，；对于内脏转移的患者，哌柏西利联合治疗的起效时间4.3个月，ORR为55.3%，PFS为19.3个月，而内分泌单药组的患者分别是5.3个月，40%和12.9个月。同时，由于PALOMA-2研究要求第一次影像学评估为随机化以后的12周左右，即3个月左右，因此如果能提前首次影像学检查，可能会发现起效更早的患者。除了关键性临床研究外，哌柏西利在真实世界研究中表现更加良好。在Flatiron真实世界研究中，哌柏西利联合内分泌治疗的客观缓解率是内分泌单药组的2倍（ORR：58.6% vs 29.1%），而在IRIS真实世界研究中，哌柏西利联合组的客观缓解率超过75%，临床获益率超过90%。从上数研究数据可以看出，CDK4/6抑制剂哌柏西利一线治疗可以快速缩瘤，缓解肿瘤相关症状，延长中位PFS。
结合本例患者，初诊为多发胸椎、肋骨骨转移，肿瘤负荷大，但一线治疗使用CDK4/6抑制剂哌柏西利后，骨痛症状3周后明显缓解，皮肤破溃开始愈合，推测CDK4/6抑制剂哌柏西利实际起效时间为口服后3周，起效速度完全不差于化疗，而且疗效达到了PR。
总体来说，本患者为一例老年、HR+/HER2-、伴有多发骨转移和继发性肺结核的晚期乳腺癌，尽管患者肿瘤负荷大，但一线治疗使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗3周后即出现了骨痛症状明显缓解，皮肤破溃出现好转，起效时间不亚于化疗，并且获得了PR的疗效。整个抗肿瘤治疗和抗结核治疗过程中安全性良好，仅出现了2级血液毒性。目前，患者PFS已超过12个月，并且仍在持续获益中，从本例患者中可以发现规范化的一线治疗方案可提高患者生活质量，延长PFS乃至OS。
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