近年来，以PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗影响了整个肾癌领域，晚期肾癌的一线治疗已经是以免疫联合治疗为主，免疫治疗也逐渐前移，今年ASCO会议报告免疫治疗用于高危肾癌术后辅助的临床研究，另外非透明细胞肾癌的治疗，也在不断探索，我们将本届ASCO会议关于肾癌的治疗进展进行综述，供大家参考。
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO青年专家委员会常委
CSCO肾癌专家委员会秘书
CSCO尿路上皮癌专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任医师
毕业于北京大学医学部，医学博士，2016年于澳大利亚黑色素瘤研究中心作访问学者半年，熟悉黑色素瘤及泌尿系统肿瘤（肾癌、尿路上皮癌、睾丸癌、前列腺癌）的常规诊治过程相关指南及最新进展，参与编写了相关专业书籍及指南的编写、翻译工作。
一、高危肾癌术后辅助免疫治疗取得突破
高危肾癌的术后辅助治疗，一直是临床研究的热点，自从抗血管靶向药物在晚期肾癌的治疗取得突破以后，几乎所有靶向药物都开展用于高危肾癌的辅助治疗研究，仅仅舒尼替尼用于高危肾癌术后辅助治疗的3期临床研究获得无进展生存获益，但由于治疗的生活质量以及长期生存不能获益，并未获得国内外的广泛认可，因此高危肾癌辅助治疗仍未获得实质性突破。
2021年ASCO会议报告了一项帕博利珠单抗用于高危肾透明细胞癌术后辅助治疗的随机对照双盲III期临床研究（KEYNOTE-564研究），入组患者要求符合下列特征之一：病理分期T2合并4级或肉瘤样分化、任意级别T3或T4、任意T分期合并淋巴结转移以及转移灶切除术后，按照1:1随机接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗一年，主要研究终点为无病生存期（DFS），次要终点包括OS和安全性结果。
整个研究共入组994例患者，两组患者基线特征相似，两组PD-L1 CPS≥1者分别为73.6%与76.9%。中位随访24.1月，首次既定的期中分析结果两组患者中位DFS未达到，帕博利珠单抗治疗组较安慰剂组复发转移风险降低32%（HR 0.68，95%CI 0.53-0.87，P=0.001），12月DFS率分别为85.7%和76.2%，24月DFS率分别为77.3%和68.1%，达到统计学显著性差异。亚组分析显示，几乎所有亚组更有利于帕博利珠单抗治疗组。生存分析方面：两组患者中位总生存未达到，帕博利珠单抗治疗组死亡风险降低46%（HR 0.54，95%CI 0.30-0.96，P=0.001），12月OS率分别为98.6%和98.0%，24月OS率分别为96.6%和93.5%。安全性方面：两组治疗相关的3-5级不良反应分别是18.9%和1.2%，均未发生治疗导致的死亡。
KEYNOTE-564是首个对肾细胞癌辅助免疫治疗表现出阳性结果的临床研究，证实高危肾癌术后辅助免疫治疗可以改善无复发生存，改变了高危肾癌辅助治疗的格局，同期我们也看到类似的临床研究也正在开展中，如IMmotion010研究、Checkmate914研究、Prosper研究、RAMPART研究，希望能够重复KEYNOTE564研究的结果。
但同时我们也要理性分析这项临床研究，作为辅助治疗，研究随访时间仍然较短，无进展生存事件发生率两组仅仅为22%与30%，因此包括总生存方面在内，仍需要更长时间的随访。同时看到亚组分析似乎年龄小于65岁、男性、ECOG评分为0分、PD-L1阳性人群更能获益，这其中转移灶切除术后的人群似乎获益更显著，结合免疫辅助治疗3-4级不良反应发生率将近20%，因此未来辅助免疫治疗仍然需要在高危人群中进行筛选，不是所有高危肾癌人群均适合辅助免疫治疗。
二、晚期肾透明细胞癌的治疗
1．晚期肾透明细胞癌的一线免疫联合治疗
本次ASCO大会公布了数项免疫联合靶向治疗用于晚期肾癌一线治疗3期临床研究的长期随访数据，这些随访数据不仅再次验证了其疗效，但也看到长期随访数据获得了更多治疗相关信息，有利于临床治疗决策。
（1）KEYNOTE-426研究42.8个月的随访
KEYNOTE-426研究是一项帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾透明细胞癌一线治疗的随机对照3期临床研究，也是第一项评估晚期肾癌全人群接受免疫联合治疗的临床研究，2019年ASCO-GU公布了其初步结果，推动晚期肾癌一线治疗全人群进入免疫联合靶向治疗时代，此次ASCO会议公布了其中位随访42.8月的研究结果。结果显示仍然在组接受治疗的两组患者比例分别为14.5%和9.4%，而出组后接受后续治疗的比例分别为58.8%和73.0%，这些后续治疗中，免疫治疗分别为21.6%和68.7%，接受VEGFR抑制剂的比例分别为88.2%和68.7%。42.8个月的长期随访显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼治疗组的中位生存时间分别为45.7个月与40.1个月（HR 0.73,95%CI 0.60-0.88，P<0.001），中位PFS时间为15.7个月与11.1个月，疗效持续时间分别为23.6个月与15.3个月。值得关注的是基于IMDC危险评分的亚组分析显示低危组生存未达到显著获益，HR为1.17,42个月的生存率为72.3%与73%，而中高危组仍然显示长期生存获益，HR为0.64，而无进展生存方面，同样显示低位组未达到显著获益，而中高危组获益。因此该研究数据长期随访显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼可以显著改善无进展生存以及总生存，但亚组分析显示与中高危人群比较，低危组未能显著获益。
（2）CLEAR研究
CLEAR研究是一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合依维莫司与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机对照III期临床研究，2021年ASCO-GU公布了CLEAR研究的初步结果，相较于舒尼替尼对照组，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组无进展生存时间和总生存时间显著延长。本次ASCO大会报告了生活质量分析，结果显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组改善了生活质量与症状评分，另外数项壁报分析了CLEAR研究一些亚组结果。
摘要4560更新了CLEAR研究仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组与舒尼替尼对照组中不同人群疗效结果，两组中高危人群中位PFS分别为22.1和5.9月(HR0.36 [95% CI 0.28-0.47])，低危人群分别为28.1和12.9月（HR 0.41，95% CI 0.28-0.62），不同危险人群的中位OS均未达到，中高危组HR为0.58 （95% CI 0.42-0.80），低危组为1.15（95%CI 0.55-2.40），客观有效率方面两组中高危人群分别为72.4% vs 28.8%，低危人群分别为68.2% vs 50.8%。总体而言，IMDC各危险分层和总体人群相似，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组相比舒尼替尼对照组表现出更高的反应率和更多的生存益处。另外有意思的方面是分析了两组中具有肾脏靶病灶的患者分别为78人和74人，中位PFS分别为22.1月和7.5月（HR 0.40，95%CI 0.25-0.65），中位OS分别为未达到和30.7月（HR 0.44，95%CI 0.26-0.77），ORR分别为71.8%和27%（OR 10.55）。无肾脏靶病灶患者中位PFS分别为25.8月和9.4月（HR 0.38，95%CI 0.30-0.49），中位OS HR 0.76（95%CI 0.54-1.09），ORR分别为70.8%和38.5%（OR 3.78）。相对于无肾脏靶病灶患者，有肾脏靶病灶的患者联合治疗组表现出更高的反应率和更多的生存益处。
（3）CheckMate 9ER研究
CheckMate9er研究为一项纳武单抗联合卡博替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机对照III期临床研究，2020年ESMO大会报道了CheckMate 9ER研究的初步结果显示纳武单抗联合卡博替尼较舒尼替尼治疗组可以显著改善无进展生存时间与客观有效率。
本次ASCO会议更新了该研究中位随访23.5个月的数据。纳武单抗联合卡博替尼治疗组与舒尼替尼安慰剂组的中位OS分别为未达到和29.5月（HR 0.66,95%CI 0.50-0.87, P=0.0034）。两组患者中位PFS分别为17.0月和8.3月（HR 0.52,95%CI 0.43-0.64, P＜0.0001），ORR分别为54.8%和28.4%。分析的亚组包括：IMDC危险分层（低中高组）、受累器官数量（≥1 vs 1）；靶病变直径之和（sDTL< 72.1 mm vs ≥72.1 mm），以及肝、骨或肺转移，无论是无进展生存时间，还是总生存方面，所有亚组显示更能从纳武单抗联合卡博替尼治疗组获益。
（4）JAVELIN Renal 101
该研究是一项全球性，多中心，随机，对照研究，对比阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼安慰剂组，用于晚期肾癌一线治疗的随机3期临床试验，初步结果显示PD-L1表达阳性患者联合治疗组可显著延长中位无进展生存期PFS与总生存期OS。
摘要4574更新了JAVELIN Renal 101研究第3次中期分析及不同IMDC危险分层中的疗效。阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼治疗组的中位OS分别为42.2与37.8月，中位PFS分别为13.9月和8.5月（HR 0.67,95%CI 0.568-0.785, P＜0.0001）。不同危险分层亚组分析显示，中位PFS方面低危、中危、高危人群分别为20.7 vs 13.8月（HR 0.71，95%CI 0.490-1.02），12.9 vs 8.4月（HR 0.71，95%CI 0.578-0.866）和8.7 vs 4.2月（HR 0.45，95%CI 0.304-0.678），总生存方面中低危、中危、高危人群分别是NE vs NE（HR 0.66，95%CI 0.356-1.22），42.8 vs 37.8月（HR 0.84，95%CI 0.649-1.08）和21.3 vs 11.0（HR 0.60，95%CI 0.399-0.912）。
另外一项关于肠道菌群治疗提供晚期肾癌一线免疫治疗的临床研究值得思考，近年来的证据表明肠道微生物组在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗转移性肾细胞癌中具有有效的调节作用，该作用与特定的细菌种类、累积的微生物多样性相关。CBM-588的主要成分是产丁酸细菌丁酸梭菌，回顾性分析显示，CBM-588可以通过各种途径，增强免疫治疗在非小细胞肺癌中的抗肿瘤作用。
本次ASCO大会报道了CBM-588对接受纳武单抗联合伊匹单抗（nivolumab/ipilimumab，nivo/ipi）治疗的mRCC患者的肠道菌群调节作用，及其对临床预后的改善作用。该研究是一项随机、开放对照研究，患者按2:1的比例随机接受nivo/ipi +CBM-588或nivo/ipi治疗。nivo/ipi剂量为3mg/kg和1mg/kg，q3w，持续12周，其后nivo 480mg q4w。CBM-588口服剂量为80mg bid。 在基线检查和12周时收集粪便进行细菌分析。研究的主要终点是从基线到第12周双歧杆菌的变化。次要终点包括微生物多样性变化和，ORR和PFS。
2019年4月至2020年11月该研究共入组30例患者，可评估患者29名（基因组测序排除1例肉瘤患者）。其中男性21人，中位年龄为66岁，10例（34%）有肉瘤样病变，24例（83%）为IMDC中危。 结果显示Nivo/ipi+CBM-588组ORR显著提高（58% vs 20%；P=0.024），PFS明显延长（55 vs 10.7周，P<0.001)。 两组间3/4级毒性无显著差异。
这是第一个证实细菌增强ICI反应的随机、前瞻性研究，研究结果显示CBM对肠道菌群的调节作用，并显著提高了nivo/ipi治疗晚期ccRCC的ORR、PFS和OS。但另一方面，会后讨论谈及的两个问题仍需回答：1，肠道菌群的改善是来自于ORR获益，还是CBM的改善？2，nivo/ipi获得SD的患者比例远高于CBM+nivo/ipi组，CBM是否可增加SD患者的临床获益，这些问题值得进一步探索研究。
2.晚期肾透明细胞癌的二线治疗
（1）伏罗尼布与依维莫司联合用于晚期肾透明细胞癌的二线治疗（CONCEPT研究）
伏罗尼布（Vorolanib,CM082）是国内外合作研发的一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点为血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍化生长因子受体（PDGFR）等。北京大学肿瘤医院开展的 伏罗尼布与依维莫司联合用于晚期肾癌的Ⅰ期临床研究结果表明，Vorolanib 200 mg 推荐剂量联合治疗的客观有效率为 35.7%，中位无进展生存期（PFS）为 7.4 个月。 在此基础上，由郭军教授牵头，全国三十多家研究中心启动了伏罗尼布联合依维莫司、单药CM082、以及单药依维莫司用于晚期肾癌既往靶向药物治疗失败后随机对照III期临床研究（CONCEPT研究），患者以1:1:1的比例随机接受联合用药或伏罗尼布及依维莫司单药治疗。 主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存率（OS）、客观有效率（ORR）和安全性。
2016年11月和2019年6月期间，共399例患者入组该研究，结果显示联合组的中位PFS明显长于单药依维莫司组（10.0 vs 6.4月，HR 0.70，95%CI，0.52- 0.94，P=0.0171），而单药伏罗尼布的中位PFS与依维莫司组相当（6.4 vs 6.4 月，HR 0.94，95%CI 0.69-1.24，P=0.6856）。OS数据尚不成熟，分别为30.4个月[95% CI，16.5-NE），30.5个月（95%CI，22.8-NE）和25.4个月（95%CI 19.4-NE）。三组患者的ORR分别为24.8%、10.5%和8.3%。
这是目前全球第一个靶向药物联合用于晚期肾癌二线治疗的随机对照III期研究，也是国内泌尿肿瘤界开展的第一项III期临床研究，结果证实既往VEGF-TKI治疗失败的晚期透明细胞癌患者，二线接受伏罗尼布联合依维莫司治疗安全有效，特别是对于目前免疫治疗前移至一线治疗后二线治疗的重要选择。
（2）谷氨酰胺酶抑制剂与卡博替尼联合
Telaglenastat（Tela）是一种首创的口服的选择性的谷氨酰胺酶抑制剂，阻止谷氨酰胺的利用以及关键的下游路径，临床前研究显示Tela与卡博替尼（cabo）或依维莫斯在抗肾癌肿瘤细胞治疗中具有协同作用。
本次ASCO大会报道了Tela联合卡博替尼治疗晚期ccRCC的II期研究数据（CANTATA，NCT03428217），该研究是随机、对照、双盲的全球性研究。按1:1的比例随机接受Cabo（每天一次，每次60毫克）和Tela（每天一次，每次800毫克） BID）或安慰剂，直到疾病进展/不可接受的毒性，并根据之前的 PD-（L）1抑制剂治疗（Y/N）与IMDC危险评分进行分层。主要终点是无进展生存期（PFS）。
两者患者基线情况相似，既往接受免疫治疗的比例均为62%，接受纳武单抗联合伊匹单抗的比例均为29%。中位随访时间为11.7个月，Tela+Cabo组和Pbo+Cabo组的中位PFS分别为9.2和9.3个月，中位OS分别为22.2月和24.8月。ORR分别为31%和28%。无论是PFS还是OS，均未获得显著性差异。亚组分析显示，既往免疫治疗人群，联合治疗获得的mPFS在数值上更长（11.1vs 9.2个月，HR=0.77，95% CI：0.56-1.06）。安全性方面，两组的不良事件发生率相似。整体临床研究结果提示谷氨酰胺酶抑制剂Tela的加入并不能提高卡博替尼的疗效，但在既往免疫治疗人群中有获益倾向，因此可以进一步这方面的尝试。
（3）法米替尼联合卡瑞利珠单抗
一项来自中国的原创研究（摘要号：4550）是由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头的2期试验，旨在评价卡瑞普利单抗联合法米替尼治疗转移性肾细胞癌或不可切除尿路上皮癌的疗效和安全性。
法米替尼（Famitinib）是一种多靶点TKI，可靶向作用于VEGFR-2/3、PDGFR-β、c-Kit、RET、FLT-3以及TAM家族等。考虑到抗血管可能与抗PD-1存在协同效应，该研究选择法米替尼（20mg qd）联合卡瑞普利单抗（200mg q3w）作为后线治疗方案。肾癌队列共入组38例晚期患者，多数（84.2%）患者既往接受过系统治疗，大部分存在肺（78.9%）、肝（15.8%）等内脏转移。中位随访18.8个月显示，ORR达到60.5%，其中一线治疗及后线治疗的ORR分别为84.6%和48%；DCR为89.5%，一线和后线治疗的DCR分别为100%和84.0%；中位PFS为NR，一线和后线治疗的PFS分别为NR和13.4个月。
三、晚期非透明细胞癌的治疗
近些年，非透明细胞癌的研究热度不减，主要是晚期非透明细胞癌的治疗临床工作中仍然是个难点，治疗上虽然参考透明细胞癌的治疗，但整体治疗效果欠佳，缺乏有效率的治疗手段，本届ASCO会议仍然有许多这方面的研究，值得参考。
1. 免疫治疗
HCRN GU16-260研究探讨了一种新的mRCC免疫治疗模式，即先接受Nivo单药治疗，48周时达到PR/CR的患者继续单药Nivo至96周；PD/SD的患者则替换为Nivo+Ipi双免治疗至96周。
HCRN GU16-260 研究设计
去年ASCO大会报道了该研究mRCC人群的数据显示，Nivo单免一线治疗或序贯Nivo+Ipi双免挽救治疗模式的ORR为29.1%，RECIST评估的ORR（irORR）为35%。2021年ASCO大会进一步报道了晚期非透明细胞癌的治疗，研究共入组了35例nccRCC患者，中位年龄63岁，89%为男性；IMDC低、中、高危分占23%、51%、26%；乳头状、嫌色细胞、未分类分占54%、17%、29%。结果显示：ORR为14.3%（CR 2例，PR 3例，SD 16例，PD 14例），irORR为22.9%。按组织学来看，乳头状ORR仅为5%（1/19），嫌色细胞为13%（1/6），未分类30%（3/10）；9例肉瘤样改变患者中有3例达到PR/CR。中位PFS为4.0个月（95%CI：2.7~4.3）。从这项研究来看，Nivo单免一线治疗在nccRCC中的疗效有限，主要见于肉瘤样和未分化类型；在16例SD/PD患者中，即便序贯Nivo+Ipi挽救治疗，仅有1例达到治疗缓解。
结合HCRN GU16-260研究mRCC总体数据，以及既往的靶向或免疫治疗研究来看，在nccRCC一线治疗中，单独抗PD-1治疗似乎并未获得令人满意的疗效；联合策略可能是下一步的一线治疗探索方向。
2. 免疫联合治疗
去年ESMO报道的CheckMate-9ER研究显示，卡博替尼联合纳武利尤单抗（Cabo+Nivo）作为晚期RCC一线治疗可显著改善患者生存获益；今年ASCO-GU报道的SWOG1500研究则提示，在针对晚期nccRCC的四种靶向治疗方案（卡博替尼、舒尼替尼、克唑替尼、赛沃替尼）中，卡博替尼的疗效抢眼，ORR和mPFS分别为23%和9.0个月。2021年ASCO大会报道的一项卡博替尼联合纳武单抗用于晚期非透明细胞癌的2期研究，该研究纳入了47例既往0-1线治疗的晚期nccRCC患者，其中队列1为乳头状、未分型、基因易位肾细胞癌（n=40，其中26例既往未经治疗），队列2为嫌色肾细胞癌（n=7）。患者均接受卡博替尼40mg/d联合纳武利尤单抗240mg/2w（或480mg/4w）。中位随访13.1个月发现，队列1的ORR为48%（95%CI：16.3~NE），其中一线治疗达到了54%；该队列也取得了12.5（95%CI：6.3~16.4）个月的mPFS和28（95%CI：16.3~NE）个月的mOS；显示了良好的疗效和生存获益。队列2的7例患者均未获得治疗缓解。不良事件总体上与既往3期试验相似。从这项早期探索阶段的研究来看，Cabo+Nivo在乳头状、未分类、基因易位等晚期nccRCC中显示了良好的疗效，值得未来进一步扩大规模研究来验证。
赛沃替尼（Savolitinib）是一种选择性的MET-TKI，去年ASCO大会报道的3期SAVOIR研究显示在MET突变的乳头状肾细胞癌（pRCC）中，Savolitinib相较于舒尼替尼的ORR（27% vs 7%）、PFS（7.0 vs 5.6个月）、OS（NR vs 13.2个月）有一定程度改善，但无显著统计学差异，该研究已提前终止。CALYPSO研究是一项1/2期研究，入组了41例pRCC患者，旨在探讨Savolitinib联合度伐利尤单抗的疗效和安全性。去年ASCO-GU大会报道的数据显示该疗法具有一定的治疗活性，ORR为29%，mPFS和mOS分别为4.9（95%CI 2.5~12.0）个月和12.3（95%CI 5.8~21.3）个月。该研究中有14例患者为MET驱动基因阳性pRCC，此次ASCO大会进一步报道此队列人群的数据，这14例MET阳性的pRCC患者中，10例既往未接受过治疗，1例为PD-L1阳性；IMDC低、中、高危分别5例、8例、1例。经中位随访26.8个月显示，确认的有效率（RR）为57%（8/14），持续缓解时间（DoR）为9.4个月（95%CI：3.9~NR）；中位mPFS和mOS分别为10.5（95%CI 2.9~15.7）个月和12.3（95%CI 7.3~NR）个月。
我们知道MET是乳头状肾癌（尤其是1型pRCC）的重要驱动基因，CALYPSO研究提示在Savolitinib基础上联合度伐利尤单抗具有良好的疗效反应，尤其是MET阳性的pRCC。该研究表明，MET仍将是未来pRCC治疗的重要靶点，靶向MET和抗PD-1/L1或将提供一种新的联合治疗模式。
3.靶向治疗
肾集合管癌（CDC）是一种十分少见（~1%）的肾细胞癌病理类型，患者预后较差，中位生存约为1年。目前针对晚期CDC的治疗选择仍十分有限。既往欧洲研究中，吉西他滨联合顺铂（GC）治疗mCDC的ORR为26%；北京大学肿瘤医院郭军教授领导的前瞻性多中心研究则提示，索拉非尼联合GC方案的ORR为30.8%，mPFS和mOS分别为8.8个月和12.5个月。2021年ASCO大会报道了一项前瞻、单中心、2期BONSAI研究，将卡博替尼用于mCDC一线治疗。研究共入组了25例患者，给予口服卡博替尼60mg每天一次，直至进展或不能耐受。结果显示，在23例完成治疗的患者中，ORR为35%，其中有6例SD，1例CR，7例PR。中位PFS为6个月。
虽然该研究中卡博替尼单药治疗的ORR并未比既往以化疗为基础的治疗方案有显著提高，但其单药疗效也显示一定的疗效和良好的耐受性。未来或可进一步扩大规模研究，或探索其他卡博替尼的联合治疗模式，以进一步改善mCDC患者的生存预后。
排版编辑：yangxi
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