Sipuleucel-T是第一个被批准用于治疗无症状或症状轻微转移性去势抵抗性前列腺，开创了癌症免疫治疗的新时代，近年来开始陆续有免疫检查点抑制剂（ICI）探索晚期前列腺癌的治疗，既往PD-1/L1单抗单药治疗晚期前列腺癌的探索，无论是KEYNOTE-028，还是KEYNOTE199研究，均未显示出显著疗效， 因此联合并前移成为晚期前列腺癌免疫治疗的方向，今年ASCO会议报告了许多研究初步结果，我们看到免疫联合抗雄激素治疗、化疗、PARP抑制剂、核素治疗等多种手段的联合，呈现出多点开花的态势。
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO青年专家委员会常委
CSCO肾癌专家委员会秘书
CSCO尿路上皮癌专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科主治医师，北京大学肿瘤学博士
专业方向为泌尿生殖系统肿瘤以及黑色素瘤的综合治疗
作为Sub-Investigator承担了多项泌尿系统肿瘤的靶向及免疫治疗药物I-III期临床试验
现为《Melanoma Research》、《Journal of Immunology Research》、《Journal of Oncolgoy》、《BioMed Research International》杂志审稿人
以第一作者身份于Oncogene、Annals of Surgical Oncology、Urological Oncology、BMC Cancer、British Journal of Ophthalmology等期刊发表SCI论文数篇。研究内容涉及肾癌靶向治疗相关的转化性研究、尿路上皮癌疾病特点及预后等
1、免疫联合抗雄激素治疗
KEYNOTE-199研究是一项多队列2期临床研究，其中的队列4（病灶可测量）和队列5（骨转移，不可测量）纳入的是恩杂卢胺治疗进展后的mCRPC患者，允许既往阿比特龙和Sipuleucel-T治疗失败的患者入组。所有患者接受帕博丽珠单抗200mg Q3w联合恩杂卢胺160mg Qd治疗，直至完成35个周期治疗、或呈现疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点为队列4的客观缓解率（ORR），次要研究终点为队列4的缓解持续时间（DOR）、队列4和队列5的疾病控制率（DCR）、影像学无进展生存时间（rPFS）、PSA缓解率、总生存时间（OS）以及安全性。
该研究在去年的ASCO-GU大会上报道了初步结果，结果显示队列4的ORR为12%，DOR为6.3个月，队列4和5的DCR均为51%，PSA缓解率分别为16%和9%，中位rPFS分别为4.2个月和4.4个月，队列4的中位OS未达到，队列5的中位OS为18.8个月。
2021年ASCO年会更新了KEYNOTE-199研究队列4和队列5的结果，基本维持了既往报道的疗效数据：队列4的ORR维持12%，队列4和5的PSA缓解率分别为16.3%和9%，中位rPFS仍为4.2个月和4.4个月。今年主要更新了中位OS数据，队列4和5的中位OS分别为17.6个月和20.8个月。
KEYNOTE-199这两个队列的OS数据较既往帕博利珠单抗单药治疗数据有明显提高。此外，相关疗效数据与其它免疫联合抗雄激素治疗的研究数据也大致相当。在KEYNOTE-365研究（1b/2期研究）中，队列C使用帕博丽珠单抗联合恩杂卢胺治疗既往阿比特龙及化疗失败mCRPC患者，获得22%的PSA缓解率，12%的ORR，中位rPFS和OS分别为6.1个月和20.4个月。
有研究认为mCRPC细胞在抗雄激素治疗后会使AR过表达来适应低睾酮的环境，从而诱导抗雄激素治疗耐药。而通过注射高水平睾酮和使用LHRH激动剂使得睾酮在高低水平之间快速循环的双极雄激素治疗（BAT）能够破坏CRPC细胞的这种自适应调节，从而可能逆转耐药1。2021年ASCO年会报道了采用BAT疗法的COMBAT-CRPC研究结果。该研究是一项多中心、单臂2期临床研究，研究对象是既往至少一线NHT治疗失败、≤1线化疗失败的mCRPC患者。患者接受BAT疗法（即cypionate [睾酮] 400mg肌肉注射Q4w并继续LHRH拮抗剂治疗）12周，然后进入BAT联合纳武利尤单抗480mg Q4w治疗12周，直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究的主要终点是PSA50缓解率，次要终点包括安全性、ORR和rPFS。
研究入组了45例患者，中位年龄69岁，其中44.4%的患者既往接受过紫杉类化疗，33.3%的患者接受过至少2种NHT治疗以及接受过紫杉类化疗。总体PSA50缓解率达40%，ORR为23.8%；其中1例患者获得CR，持续＞13个月。中位rPFS为5.7个月（95%CI：4.9-6.9个月），11.1%的患者影像无进展超过11个月。主要的治疗相关AE（TRAE）和免疫相关AE（irAE）都是2级以下AEs。由于该研究入组的都是既往重度治疗过的患者，因此这种BAT联合免疫治疗的方式目前看来还是十分有效的，具有较好的应用前景，生存数据还需要进一步随访。
2.、免疫联合化疗
化疗通过杀伤肿瘤细胞增加肿瘤新抗原，干扰免疫抑制通路，增加效应T细胞的免疫杀伤作用2，为ICI联合化疗提供了理论依据。今年初的ASCO-GU会议报道了两项ICI联合化疗的研究结果（CheckMate 9KD研究的队列B、KEYNOTE-365研究的队列B），纳入的都是既往未化疗、NHT治疗失败的mCRPC患者，分别使用纳武利尤单抗和帕博丽珠单抗联合多西他赛及强的松治疗。获得总体ORR为23-40%，PSA缓解率为34-47%，中位rPFS为8.5-9.0个月，中位OS为18.2-20.2个月。两项研究的结果旗鼓相当，也显示了免疫联合化疗在mCRPC中的疗效。相关的3期研究（CheckMate 7DX和KEYNOTE-921研究）目前正在进行中。
今年ASCO年会上最新报道了一项在免疫联合化疗的基础上再联合靶向新药Etrumadenant的1b/2期研究（ARC-6研究）结果。Etrumadenant是一个口服、小分子、选择性双腺苷受体拮抗剂，前期研究显示腺苷轴的抑制联合标准治疗或免疫治疗在mCRPC中具有一定的协同效应，从而诱导持续的抗肿瘤免疫。ARC-6研究是一项两阶段1b/2期研究，今年报道的是该研究的第1阶段（1b期研究）的结果。第1阶段纳入的是未接受过紫杉类化疗、既往ADT治疗失败的mCRPC患者，接受EZD方案治疗，具体为：Etrumadenant 150mg Qd 口服 + Zimberelimab（一种PD-1单抗）360mg Q3w + 多西他赛 75mg/m2 Q3w。主要研究终点是安全性，PSA50缓解率和ORR、rPFS。
第1阶段研究共入组17例患者。其中17例可评估PSA，PSA50缓解率为35%（6/17）；11例可评估影像学，ORR为27%（3/11，包括1例CR）。综合ORR（CR+PR+PSA缓解）为41%。治疗后最常见的AE为脱发（为53%）、淋巴细胞计数减少（53%）和乏力（47%）。
从这项免疫+化疗+靶向治疗研究的初步结果来看，无论是PSA缓解率还是ORR都不低，但与既往免疫+化疗的研究（CheckMate 9KD、KEYNOTE-365）数据相比，似乎靶向药物的加入并没有疗效上的明显提高。一方面该1b期研究的入组病例数还较少，另一方面生存数据也还不成熟；后面的2期研究将EZD治疗与多西他赛化疗进行随机对照，结果值得关注。
3、免疫联合PARP抑制剂治疗
研究显示，PARP抑制剂可通过增加未修复的DNA损伤（尤其在DDR突变患者中）而增加TMB水平、上调PD-L1表达以及增加免疫细胞浸润至TME等机制来提高ICI疗效3。
今年的ASCO年会上报道了CheckMate 9KD研究中队列A1的最终结果。该队列将纳入既往1-2线紫杉类方案化疗失败、≤ 2线NHT治疗失败的mCRPC患者，给予纳武利尤单抗480mg Q4w联合PARP抑制剂rucaparib 600mg Bid治疗。主要研究终点为ORR和PSA50缓解率，次要研究终点为rPFS和OS、DOR、安全性等。研究还纳入了生物标志物分析，包括同源重组修复缺陷（HRD）状态等。
研究共入组88例患者，中位年龄66岁，其中有34.1%的患者具有内脏转移，有29.5%的患者接受过2线化疗，有30.7%的患者接受过两种NHT治疗，提示入组患者的既往多线治疗状态。结果显示，总体ORR为10.3%，PSA50缓解率为11.9%，中位rPFS和中位OS为4.9（3.7-5.7）个月和13.9（10.4-15.8）个月。
如果区分HRD状态进行分析，从下面的瀑布图中可以看到，治疗后呈现靶病灶缩小和PSA下降的几乎都是HRD+患者，尤其是BRCA2基因突变（橘红色条柱）。HRD+和HRD-患者的ORR分别为17.2% vs. 3.4%，PSA50缓解率为18.2% vs. 5.0%。BRCA2突变患者获益更为显著，其确认的ORR高达37.5%，PSA50缓解率达45.5%。
此外，HRD+和HRD-患者的中位rPFS分别为5.8个月vs. 3.7个月，中位OS为15.4个月 vs. 9.4个月。相比较而言，HRD+患者更能从免疫联合PARP抑制剂的治疗中获益，而BRCA突变患者值得扩大样本量的进一步研究。
值得注意的是，KEYNOTE-365研究的队列A也将ICI（帕博丽珠单抗）联合奥拉帕利用于mCRPC的治疗，结果中位rPFS为4.3个月，中位OS为14个月，PSA缓解率仅为9%，ORR仅为8%。但该研究入组时并没有区分基因突变状态。可见，这种免疫联合PARP抑制剂的治疗对于患者的分子水平（例如DDR突变、HRD状态、BRCA突变）选择更为重要。
4、免疫联合核素治疗
这两年的ASCO或ASCO-GU大会上均有免疫联合镭223放射性核素治疗的研究报道。认为镭223有可能增加mCRPC骨转移患者的免疫原性从而增加ICI的抗肿瘤活性。但去年ASCO年会和今年的ASCO-GU会议连续报道了两项PD-1/L1单抗联合联合镭223治疗mCRPC的研究结果，并未见到免疫治疗的引入所带来的疗效提升。
177Lu-PSMA-617（镥177）是一个更新的核素治疗药物，它靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），在mCRPC中获得了显著的降低PSA能力和OS获益。今年的ASCO报道了177Lu-PSMA-617联合帕博丽珠单抗治疗mCRPC的1b期研究的A组研究结果。研究对象为未接受过化疗的、至少一种NHT进展的mCRPC患者，要求患者在68Ga-PSMA-11显像中至少有3个代谢摄取转移灶。所有患者使用单次剂量的镥177（7.4GBq）联合帕博利珠单抗200mg Q21d治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究还对A组中镥177的给药时机进行了不同的方案设计：方案1，先给镥177治疗，再行帕博利珠单抗治疗；方案2，在帕博利珠单抗C1D1给药当天同时行镥177治疗；方案3，在帕博利珠单抗C2D1给药当天同时行镥177治疗；计划每个方案纳入6例患者。
A组目前共纳入了18例患者，中位年龄为64岁，包含了39%的内脏转移，89%的淋巴结转移、78%的骨转移和17%的软组织转移患者。结果显示，总体ORR为44%（8/18，其中5例获得持续缓解＞8个月），PSA50缓解率为28%（5/18）。
本次报道没有披露镥177的不同给药时机对疗效的影响，但目前“先行镥177治疗，再行帕博利珠单抗治疗”的方案1已经开始在B组研究中进一步评估。而且生存数据这次没有看到报道，需要等待后续的报道来披露。但是基于这样的内脏转移情况，44%的ORR还是相当可观的，相关的2期研究值得期待。
5.小结
通过今年ASCO年会进展可以看到，免疫检查点抑制剂已经与各种前列腺癌的治疗手段进行了全方位的联合。选择较多的是mCRPC最常用的治疗手段：抗雄激素治疗和化疗。从数据上看，免疫联合化疗的ORR（约23-40%）和PSA50缓解率（约35-45%）更高，PFS更长（约8.5-9.0个月），而免疫联合抗雄激素治疗的ORR约为12%，PSA缓解率约为10-20%，PFS约为4.0-6.0个月。但两种疗法目前来看中位OS相似，基本都在18-20个月之间。其它的联合方式中，需要关注的是与PARP抑制剂的联合，尤其是BRCA基因变异者其治疗后的ORR和PSA缓解率明显提高，因此可能要更强调在HRD状态区分下进行病人的优选，以期达到最大获益。另一个需要关注的联合方式就是免疫与双极雄激素治疗（BAT）的联合，在既往重度治疗的患者中取得的ORR和PSA缓解率都很高，但还要关注后续的生存数据。
当然，我们必要要正视的是，以上这些前列腺癌的免疫治疗研究绝大多数都是1/2期研究，因此对于研究的结果我们还是要持审慎的乐观态度。但是这种免疫联合治疗的模式以及后期对联合治疗预测标志物的鉴定、甚至是新型的免疫治疗药物的发展，可能仍将是mCRPC今后几年的重要研究方向。
参考文献：
1.Denmeade SR, Wang H, Agarwal N, et al: TRANSFORMER: A Randomized Phase II Study Comparing Bipolar Androgen Therapy Versus Enzalutamide in Asymptomatic Men With Castration-Resistant Metastatic Prostate Cancer. J Clin Oncol 39:1371-1382, 2021
2.Galluzzi L, Buque A, Kepp O, et al: Immunological Effects of Conventional Chemotherapy and Targeted Anticancer Agents. Cancer Cell 28:690-714, 2015
3.Peyraud F, Italiano A: Combined PARP Inhibition and Immune Checkpoint Therapy in Solid Tumors. Cancers (Basel) 12, 2020
苏公网安备32059002004080号
