前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，其中转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)预后极差，伴骨转移者中位总生存时间为21.3月，伴内脏转移者为16.3月，是临床治疗的难点，也是前列腺癌领域研究的热点。前列腺癌新药研发的重大进展，也多集中于这个阶段。
随着一系列新药的上市，包括核素类药物、PARP抑制剂、CDK4/6 抑制剂、卡巴他赛和免疫检验点抑制剂等，mCRPC的治疗现状和患者生存得到了改善，AFFIRM、Cougar 301、ALSYMPCA、TROPIC和PROfound等研究结果的陆续发布也改变了mCRPC的治疗格局。得益于这些新的治疗药物，目前临床中对CRPC治疗已有了更多选择。但另一方面，随着各类新药的治疗前移进入激素敏感性前列腺癌和非转移性前列腺癌，该类药物单药方案在mCRPC中的地位必将下降，需要开发新的药物和治疗策略。
此外，一线治疗失败后如何选择二线治疗药物，如何选择药物续贯顺序，都是目前mCRPC领域亟待解决的问题，本文就本届ASCO大会关于mCRPC治疗进展进行综述，共大家参考。
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO青年专家委员会常委
CSCO肾癌专家委员会秘书
CSCO尿路上皮癌专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
1、核素类药物
1.1，177Lu-PSMA-617
前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA) 在mCRPC中高表达，177Lu-PSMA-617是一种靶向放射性配体疗法，可以向表达PSMA的癌细胞及周围微环境发射β射线，从而起到抗靶向肿瘤作用。177Lu-PSMA-617的抗肿瘤活性和安全性已经在之前两项II期研究中得到初步确认：2018年发表在Lancet Oncol杂志的单臂研究入组了30例紫杉类和第二代雄激素拮抗剂治疗进展的mCRPC患者，PSA反应达到了57%。最常见的治疗相关不良事件是口干，发生率为87%，多为1级。去年ASCO会议报道的TheraP研究入组的200例mCRPC患者，按1:1的比例随机接受177Lu-PSMA-617或卡巴他赛治疗，177Lu-PSMA-617组PSA50-RR（PSA下降≥50%）明显高于卡巴他赛组（66% vs 37%，P<0.001）,2组患者12月PFS率分别为19%和3%，3-4级治疗相关不良反应分别为33%和53%。
本次ASCO大会报道的VISION研究是一个国际多中心、随机、开放的III期研究，旨在评估既往接受过二代雄激素受体抑制剂和1-2线紫杉醇类方案的PSMA阳性mCRPC患者接受177Lu-PSMA-617 治疗的效果。 PSMA阳性（阈值大于肝）通过68Ga-PSMA- 11扫描由中心评估确定。患者按2:1的比例随机至177Lu-PSMA-617（7.4 GBq q6w，共6次）+标准支持治疗(standard of care，SOC)或单独SOC组。SOC由研究者确定，但不包括细胞毒性化疗和镭-223。主要替代终点是影像学无进展生存期(radiographic progression-free survival，rPFS)和OS。
无效假设中177Lu-PSMA-617+ SOC的中位rPFS为4个月，中位OS 10个月，HR为1.00。在替代假设下，中位rPFS为6个月，HR为0.67，中位OS为13.7个月，HR为0.7306。次要终点为客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)，以及首次发生症状性骨事件（symptomatic skeletal event，SSE）时间。
2018年6月4日至2019年10月23日期间， 共筛查1179名患者，其中831人随机接受177Lu-PSMA-617+SOC（n=551）或SOC（n=280）。两组患者人口学和基线特征方面均达到平衡。截止至2021年1月27日，中间研究随访为20.9个月，与SOC组相比，177Lu PSMA- 617+SOC显著改善了rPFS（8.7 vs 3.4个月，HR 0.40，99.2%CI:0.29，0.57，p<0.001，单侧）。替代主要终点OS也得到显著改善（15.3 vs 11.3个月；HR 0.62，95%CI:0.52-0.74， p<0.001，单侧）。
亚组分析显示，除了亚裔和黑人患者人群，几乎所有的亚组接受177Lu-PSMA-617+SOC均有rPFS和OS获益。
所有关键的次要终点在治疗组也得到显著的提高：ORR分别29.8% 和1.7%， DCR分别为89.0%和66.7%，中位首次SSE时间分别为11.5 和6.8个月（HR，0.50）。 177Lu-PSMA治疗相关不良反应比例更高，3-5级不良反应分别为28.4%和3.9%，3-5级骨髓抑制分别为23.4%和6.8%，相对于SOC组，177Lu-PSMA-617组后续治疗的比例稍低，2组患者后续接受化疗的比例分别为18.0% vs 21.8%，接受核素治疗的比例分别是2.9%和8.2%，接受免疫治疗的比例分别为2.9%和7.9%。
VISION研究是第一个177Lu-PSMA-617治疗mCRPC的III期临床研究，该研究证实了177Lu-PSMA-617可显著的改善PSMA阳性mCRPC患者的rPFS和OS。既往有关mCRPC治疗的III期研究OS延长2.4-4.8月，HR为0.63-0.70，VISION研究OS延长4.0个月，HR为0.62，生存获益明显。此外，既往177Lu-PSMA-617相关研究大多是重度治疗患者，VISION研究中位既往治疗线数为1，治疗耐受性好，3-5级骨髓抑制为23.4%，与既往II期研究数据相当，不高于其他药物的III期研究，对后续治疗也没有明显的影响，仍有25%的患者接受后续治疗。增加177Lu-PSMA-617剂量、联合其他治疗方案或运用于更早线数的mCRPC，疗效可能会进一步提高。该研究的另一个亮点是采取了替代性主要终点rPFS和OS，即只要其中一个终点满足统计学差异即可。既往177Lu-PSMA-617相关研究多采用PSA50-RR作为主要终点，被认为有较大的争议。TAX-327研究中多西他赛每周方案相对于3周期方案PSA50-RR相似，但却未表现出相同的生存获益。与之相反，Barber等人的研究显示，177Lu-PSMA-617治疗紫杉醇类失败的mCRPC患者相对于未接受过紫杉醇类患者有生存获益，但两者PSA变化没有差异。本研究中rPFS和OS为主要研究终点，获益与PSA降低一致。
本研究亚组分析中亚裔和黑人患者人群获益不明显，亚裔人群HR值甚至大于1，当然，需要注意的是，这两个亚组人数很少，分别仅占试验的2.4%和6.6%，但不同人种之间177Lu-PSMA-617治疗效果是否有差异仍需进一步数据积累。此外，研究早期对照组高达56%的患者退出研究，如何保证研究的完整性也是值得探索的问题。
1.2，225Ac-J591
抗体和小分子配体以不同的动力学和生物分布与PSMA结合。唾液腺、泪腺、肾脏和小肠等正常组织的PSMA表达位点不容易和大抗体结合。前列腺癌则PSMA高表达，能与J591等完整抗体牢固结。225Ac等α发射体效价高，但作用距离短，被认为对其他器官没有剂量限制性毒性，225Ac-J591利用PSMA的完整抗体J591连接α发射体225Ac，从而实现靶向性放射抗肿瘤作用。摘要5015报告了225Ac-J591首次人体研究的剂量递增和扩展队列的结果。
入组的 mCRPC患者要求至少接受过1种AR途径抑制剂及化疗（或不适合/拒绝化疗），既往可以接受过Ra-223或177Lu-PSMA治疗。基线可进行68Ga-PSMA11 PET检查。从13.3 KBq/kg开始剂量递增至93.3 KBq/kg，前4个剂量入组1人，其后采用3+3模式剂量递增。剂量限制毒性（dose-limiting toxicity，DLT）定义为4级血液性毒性或3/4级非血液学毒性。
研究共入组32例患者，中位年龄69.5岁，中位PSA 149.1ng/mL。75%的患者既往接受过2线AR抑制剂，62.5%接受过化疗，28%接受过Ra-223，43.7%接受过177Lu PSMA治疗。CALGB（Halabi）低中高危为分别为3.1%，25%和71.9%。28例接受了PSMA-PET检查，肿瘤suvmax 1- 2.5倍、2.5-5倍和>5倍肝脏平均值的比例分别是17.8%、7.2%和75%。第6剂量组（80 KBq/kg）中有1例出现DLT（4级贫血和血小板减少），在最高剂量水平（93.3 KBq/Kg）没有出现DLT，并在该剂量组进行扩展研究（n=16）。
3-5级不良反应仅限于血液学，除DLT外，还有4例血小板减少，2例中性粒细胞减少。非血液学AE仅限于1/2级，包括疲劳10例（31.2%），疼痛5例（15.6%），恶心14例（43.7%），恶心8例（25%），口干症（其中5例既往接受过177Lu-PSMA），AST升高12例（37.5%）。
PSA下降者22例（68.7%）， PSA下降>50%者12例（37.5%）。基线和12周配对CTC计数12例患者，12例下降， 5例仍为0， 4例增加。中位PFS 7.2个月[95%CI 4.6-NR]，中位OS 10.9月[7.6-21.1]。
PSA及CTC变化图
225Ac-J591单次用药安全有效，基于这些结果， 一项探索多剂量和分次给药的后续研究[NCT04506567]正在进行中。
2、PSMA靶向药物
HPN424是靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的同类首创的T细胞衔接子，设计为小的球形蛋白质，可实现有效的实体肿瘤穿透，并延长半衰期。HPN424源自TriTAC平台（三特异性T细胞活化构建体），经过工程改造，具有三个结合域：抗PSMA用于抗肿瘤细胞，抗白蛋白用于半衰期延长，抗CD3用于T细胞募集。去年ASCO大会报道了8个剂量递增队列27例患者的初步治疗情况。本次ASCO大会报道了15个队列89例患者的治疗情况。
这是一项正在进行中的评估在既往2线以上全身治疗失败的mCRPC患者中的HPN424剂量递增的1/2a期研究。主要终点是安全性、最大耐受剂量(maximal tolerable dose, MTD)和推荐的二期剂量(recommended Ph 2 dose，RP2D)的确定。次要目标是药代动力学（PK），药效学，免疫原性和初步抗肿瘤活性。HPN424每周一次静脉内给药，每9周进行一次PSA，CT和骨扫描。
截止2021-4-23，固定剂量递增组入组70例患者，由1.3 ng/kg递增至160ng/kg，阶梯剂量递增组19人，由225 ng/kg递增至300ng/kg。患者既往接受了中位5线治疗，74% 的患者接受过化疗，98%的患者接受过新型激素治疗。
最常见的> 3级治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs)为转氨酶升高（AST 21%，ALT 16%，多在第1周期出现，可以很快改善）和贫血（11%）。DLT包括细胞因子释放综合征（CRS， G3，n=3）、脂肪酶G3升高（n=1）和癫痫G3（n=1）。CRS发生率为63%，3级为4%，均发生于首次给药，无4/5级CRS发生。疾病进展是停药的主要原因，2例患者（3%）因TRAEs而停药。研究尚未达到MTD，剂量递增仍在继续。
56例患者基线检测了循环肿瘤细胞（CTC），32例（57%）出现CTC减少。63例患者有检测基线及后续PSA，13例患者（21%）PSA较基线水平下降，其中3例 PSA50-RR，2例PSA30-RR。在既往未接受化疗的15例患者中， 5例（33%）有PSA下降。在目前最高固定剂量队列（160ng/kg）中，7个患者PSA可评估 ，其中3人PSA下降，1例患者获得影像学PR。
HPN424是一种半衰期延长的新型PSMA靶向T细胞结合药物，每周给药一次，耐受性良好。不良事件短暂、可控。3级CRS发生率为4%，多在第一次给药时发生。细胞因子的增加表明T细胞活化。CTC的减少表明抗肿瘤活性。其他的证据还有PSA及CTC减少，部分患者治疗时间>24周。在最高的固定剂量组中观察到PR的结果令人鼓舞。剂量递增、探索最佳的治疗剂量正在进行中。
3、雄激素受体靶向药物
3.1、AR剪接变异体抑制剂
第二代雄激素受体（androgen receptor，AR）抑制剂大大的改善了mCRPC患者的预后，但是，仍不可避免的会出现AR过表达、AR突变或AR剪接变异体（splice variant，sv），从而产生耐药。TAS3681是一种口服的、选择性AR拮抗剂，同时可以下调AR-SV，在AR-SV（+）、恩杂鲁胺耐药CRPC模型中仍具有抗肿瘤作用。
摘要5031报道了TAS3681 I期研究剂量递增部分的内容，入组标准为阿比特龙和/或恩杂鲁胺进展、且接受过≥1线化疗，主要终点是DLT和AE。截止至2021-4-21，共入组10个队列56例患者。41例患者可评估DLT，最终确认3个DLT: 600 mg QD组1/10，为QT延长>480 ms， 400mgBID组 2/3，1例为QT延长>480 ms，1 例3级高血压。TRAEs分别为：恶心（57.1%），高胆红素血症（37.5%），疲劳 （32.1%），呕吐（30.4%），腹泻（28.6%）；QT延长（19.6%）。≥3级TRAEs发生率为21.4%。
TAS3681血药浓度随剂量的增加而增加，达到600mg QD后逐渐稳定。600mg QD组中发现PSA下降＞50%者2例，300 mg bid组1例。 600mg QD组ORR为23.1%，300mg bid队列为22.2%，400 mg bid队列为14.3%。最长的缓解持续时间（DOR）为16.2月。5个PR患者除1人随访时间短外，DOR均大于6月。300 mg bid被认为是具有抗肿瘤活性最佳耐受剂量。
TAS3681在多药耐药、重度治疗的mCRPC患者中具有较好的安全性和有效性，推荐的II期研究剂量为300mg bid。
3.2、达鲁他胺和恩杂鲁胺续贯顺序
达鲁他胺（Daro）和恩杂鲁胺（Enza）都是第二代AR抑制剂，尽管两种药物均可改善mCRPC的生存，但它们的毒性特征有所不同。 摘要5046报道了法国一项在无症状或轻微症状mCRPC患者中针对这两种药物续贯顺序的II研究，患者随机接受其中一种药物，用药12周后交叉至另一种治疗方案。
研究共入组249例患者，交叉治疗结束后，更多的患者优先选择达鲁他胺（48.5% vs 40.0%），尽管该差异没有统计学差异。常见的原因有：更少的疲劳（44%vs 29%），服药方便（37%对31%），生活质量提高（36% vs 31%） 28%），保持活力（26% vs 15%），集中精神的能力（22% vs 15%），较少的跌倒（6% vs 3%）。
第12周服用Daro和Enza的PSA50应答率分别为76.2%和83.9%（p=0.13）。疲劳是最常见的在第12周报告所有级别的不良事件，Daro和Enza分别为21%和36%。
更多的早期mCRPC患者倾向于使用Daro而非Enza， 尽管该差异无显著统计学意义，疲劳可能是主要影响因素。
3.3、 二线ARTA与卡巴它赛的比较
近年来，mCRPC的治疗方案得到了较大的扩展，但有关二线治疗的数据仍然有限，摘要5059报道了OSTRICh研究的初步结果，该研究是开放性、多中心、IIb期研究，旨在探索卡巴它赛对比雄激素受体靶向药物(androgen receptor targeted agent，ARTA，阿比特龙或恩杂鲁胺)治疗多西他赛进展后的预后不良mCRPC（内脏转移±对雄激素剥夺反应<12个月±多西他赛中或结束后6个月进展）的效果。
研究共入组106例患者，12周时CBZ组与ARTA组临床获益率无明显差别，分别为60%和51%（P=0.50），CBZ组影像学稳定比例更高（88% vs 67%，P=0.046）。中位随访16.4个月，CBZ组与ARTA组PSA50-RR分别为23%和49%（p=0.008），治疗到临床进展时间分别为4.1和6.1月（P=0.012），rPFS分别为6.0和5.8月（p=0.5），中位OS分别为15.3和13.8月（p=0.8）。≥3级TRAE分别为29%和15%。
在CBZ和ARTA治疗预后不良mCRPC患者临床获益无显著性差异。CBZ组12周时无影像学进展比例更高，ARTA组PSA50-RR比例更高，治疗到临床进展时间更长，这些结果可供临床决策时参考。
4、CDK4/6 抑制剂
多西他赛(docetaxel，D)在mCRPC治疗中效果有限，临床前研究显示CDK4/6 抑制剂瑞博西林（ribociclib，R）和D有协同抗肿瘤作用。摘要5043报道了一项R+D+强的松 (prednisone，P)治疗既往至少一线AR抑制剂治疗失败的mCRPC的Ib/II期研究。Ib期研究中对联合方案的R进行剂量递增，R+D+P治疗6-9周期后，单药R维持。
研究共入组了43例患者，20.9%的患者有内脏转移。阿比特龙进展者77%，恩扎鲁胺进展者63%，两组均使用过占40%。在1b期研究中，队列1的剂量强度为D 75mg/m2 d1，R 200mg qd，d2-14，q21d，出现2例DLTs（粒缺伴发热和4级中性粒细胞减少各1例）。 队列2将多西他赛剂量调整为60 mg/m2，其后队列再对R进行剂量递增，最终未达到MTD，推荐的二期剂量(recommended Ph 2 dose，RP2D)为D 60mg/7m2 d1，R 600mg qd，d2-14，G-CSF d5-7，q21d。
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