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临床、免疫细胞和遗传特征综合预测NSCLC一线化学免疫治疗的治疗结局

06月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫联合化疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗方案，但如何精准预测患者的长期疗效仍是临床难题。中国医学科学院肿瘤医院团队通过回顾性研究，首次综合临床特征、免疫细胞亚群和基因突变数据，揭示了与长期生存显著相关的预测指标。相关成果已于2025年5月发表于Cancer Immunol Immunother杂志，为临床优化治疗方案提供新思路。

研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约85%。尽管PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了晚期NSCLC患者的生存，但疗效个体差异显著，现有生物标志物（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷）预测能力有限，亟需探索更可靠的预测指标。本研究旨在通过多维度分析，识别与长期缓解（LTR）和生存获益相关的临床、血液及遗传特征。

研究方法

本研究采用单中心回顾性设计，纳入2018年1月至2022年2月接受一线PD-1抑制剂联合化疗的167例晚期NSCLC患者。通过电子病历系统收集患者基线临床特征（年龄、BMI、TNM分期等）、治疗前实验室指标（包括C反应蛋白/白蛋白比值CAR、外周血淋巴细胞亚群比例），并利用二代测序和免疫组化技术分析基因突变（EGFR/KRAS/TP53等）及PD-L1表达。疗效评估采用RECIST 1.1标准，LTR定义为无进展生存期（PFS）≥24个月。采用逻辑回归分析LTR预测因素，Cox回归模型评估生存预后，连续变量根据最佳临界值转化为二分类变量进行统计分析。

结果

1、接受抗PD-1/PD-L1治疗的所有患者的治疗结局

2018年1月至2022年2月期间，中国医学科学院肿瘤医院共有319例局部晚期或转移性NSCLC患者接受了抗PD-1/PD-L1治疗并符合纳入标准，被纳入队列A。在该队列中，58.9%（n=188）和24.5%（n=78）的患者分别接受了一线和二线抗PD-1/PD-L1免疫治疗，其余53例（16.6%）患者接受了三线或以上的免疫治疗。在治疗方式方面，25例（7.8%）患者接受了抗PD-1/PD-L1单药治疗，216例（67.8%）患者接受了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗，31例（9.7%）患者接受了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗和抗血管生成治疗。中位随访时间为32.1个月（95%可信区间29.2-38.0），中位PFS为7.7个月（95%可信区间6.23-9.73），中位总生存期（OS）为29.9个月（95%可信区间23.6-37.5）。1年、3年和5年的总生存率分别为74.5%（95%可信区间69.7-79.6）、45.1%（95%可信区间39.1-52.0）和35.6%（95%可信区间29.2-43.4）。

随后，队列A中接受一线化疗联合免疫治疗的患者被纳入队列B，以进行进一步分析（即研究预测长期缓解和生存结果的有效标志物）。研究队列设计如图1所示。

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图1. 研究队列设计。A：所有接受抗 PD-1/PD-L1 治疗患者（队列 A）治疗策略比例；B：队列 A 中接受一线化疗联合免疫治疗患者（队列 B）治疗线数比例。C：患者情况概述。

2、接受一线化疗联合免疫治疗患者的基线特征

队列B包含167例接受一线化疗联合免疫治疗的NSCLC患者。中位年龄为63岁（范围32-83岁），86.2%的患者为男性，75.4%、22.8%和1.8%的患者东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）分别为0-1、2和3。该队列包括63例肺腺癌（ADC）和104例肺鳞状细胞癌（SCC）。70.7%的患者处于IV期。所有患者均接受了PD-1抑制剂治疗。其中，共有66例和40例患者分别接受了基因检测和PD-L1免疫组化检测，50例患者接受了外周血淋巴细胞亚群检测。LTR组和非LTR组患者的详细基线特征、基因突变特征、PD-L1表达和外周血淋巴细胞亚群分布总结在表1和表2中。

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表1. LTR组和非LTR组患者的详细基线特征

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表2. LTR组和非LTR组患者的基因突变特征、PD-L1表达和外周血淋巴细胞亚群分布

3、生存结果和疗效

中位随访时间为32.1个月（95%可信区间29.2-38.0），中位PFS为14.4个月（95%可信区间11.0-21.1），中位OS为42.0个月（95%可信区间33.3-未达到）。1年、3年和5年OS率分别为81.5%（95%可信区间75.7-87.7）、55.3%（95%可信区间46.9-65.1）和49.0%（95%可信区间40.1-60.0）。完全缓解（CR）2例（1.2%），部分缓解（PR）91例（54.5%），疾病稳定（SD）55例（32.9%），疾病进展（PD）19例（11.4%），总缓解率（ORR）为55.7%，疾病控制率（DCR）为88.6%。在所有患者中，25.1%（n=42）的患者从一线抗PD-1联合化疗中获益显著，属于LTR组，而41例（24.6%）为无应答者。LTR组的中位PFS为38.6个月（95%可信区间37.0-未达到），中位OS未达到。LTR组的3年PFS率和5年OS率分别为84.3%（95%可信区间72.2-98.3）和79.9%（95%可信区间66.2-96.4）。而无应答组的中位PFS和OS分别为2.9个月（95%可信区间1.9-4.0）和13.8个月（95%可信区间8.9-未达到）（图2）。

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图2. 对比LTR组和无反应组、其他患者的PFS（A）和OS（B）生存曲线

4、与LTR相关的特征

为了研究接受一线化疗联合免疫治疗的NSCLC患者LTR的影响因素，收集了各种基线临床、血液学和生物学因素。与非LTR的患者相比（图3），单因素分析显示，几个临床因素与LTR显著相关，包括年龄<65岁、TNM III期、超重或肥胖（BMI≥24）、ALBI评分≤-3.0、PNI≥50和CAR<0.07。多变量分析确定年龄<65岁（OR=3.22，p=0.024）、BMI≥24 kg/m²（OR=3.26，p=0.020）和CAR评分<0.07（OR=9.94，p=0.039）是LTR的独立预测因素。LTR组患者的CAR评分往往较低（图4A）。在LTR组和无应答者的比较中，CAR评分被证实是唯一与LTR相关的独立因素（OR=11.8，p=0.036）。同时，CAR评分与所有外周血亚群百分比的相关性如图4G-K所示，未观察到显著相关性。

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图3. 与非LTR相比，临床因素、免疫细胞和突变谱与LTR关联的单变量和多变量逻辑分析。

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图4 CAR和BMI的预后意义。A：CAR评分在LTR组和非LTR组中的分布。B和C：CAR低组和高组的PFS和OS的 Kaplan–Meier曲线。D：BMI在LTR组和非LTR组中的分布。E和F：不同BMI组的PFS和OS的Kaplan–Meier曲线。G–K：CAR评分与B细胞（G）、CD3+ T细胞（H）、CD4+ T细胞（I）、CD8+ T细胞（J）和NK细胞（K）相关性的散点图。

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图5. 外周血淋巴细胞亚群的预测价值。A：B细胞百分比在LTR组和非LTR组中的分布。B和C：B细胞高组（临界值：14.5%）和B细胞低组的PFS和OS的Kaplan–Meier曲线。D：CD4+ T细胞百分比在LTR组和非LTR组中的分布。E和F：CD4+ T细胞高组（临界值：22%）和CD4+ T细胞低组的PFS和OS的Kaplan–Meier曲线。G：调整年龄、BMI和TNM分期后B细胞百分比与LTR的关联。H和I：外周血淋巴细胞亚群对PFS（H）和OS（I）的单变量Cox结果的森林图。

在免疫细胞谱方面，单因素分析显示，外周血B细胞百分比≥14.5%在LTR患者中更为普遍（OR=8.04，p=0.008），而考虑到本研究数据有限，B细胞百分比未纳入多变量分析，如图3所示。此外，在排除常见临床因素（年龄、BMI和TNM分期）的干扰后，外周血B细胞百分比在接受一线抗PD-1联合化疗的患者中仍显示出对LTR的可靠预测价值（OR=9.23，p=0.045）（图5G）。

在突变谱方面，比较LTR组和非LTR组的特征时，发现该人群中EGFR/KRAS/HER2/TP53突变或PD-L1 TPS表达均与LTR无显著相关性（图3）。而在比较LTR组和无应答者的特征时，无应答者中TP53突变更为常见（OR=6.12，p=0.048），但考虑到数据有限，未纳入多变量分析。

在一线抗PD-1联合化疗治疗期间，常见的免疫相关不良事件（irAEs）包括甲状腺功能障碍（44.4%）、促肾上腺皮质激素（ACTH）异常（7.6%）、免疫相关性肺炎（0.6%）和免疫相关性肝炎（1.2%）。4.2%的患者（n=7）出现≥3级的irAEs，包括免疫相关性肺炎（n=3）、免疫相关性肝炎（n=1）、免疫相关性肾炎（n=1）、甲状腺功能减退（n=1）和肾上腺功能不全（n=1）。然而，包括甲状腺功能障碍和ACTH水平异常在内的irAEs的发生在该队列中未能显示出有意义的预测价值。

5、与生存结果相关的特征

研究者还探讨了预测接受一线化疗联合免疫治疗患者的PFS和OS的因素，结果表明，体重不足（BMI<18.5）（HR=4.52，p=0.005）、ALBI评分>-3.0（HR=2.45，p=0.042）、LIPI评分2分（HR=27.5，p=0.015）、CAR评分≥0.07（HR=2.83，p=0.016）、肝转移（HR=3.51，p=0.02）被确定为与较差的OS结果相关的独立不良因素。而IV期（HR=1.86，p=0.03）和肝转移（HR=2.80，p=0.01）与较短的PFS相关。预测PFS和OS的预后因素也进行了探讨并总结在表3中。CAR评分和BMI的K-M曲线如图4所示。
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表3. PFS和OS预后因素的Cox回归分析

在免疫细胞谱方面，观察到LTR组患者的B细胞百分比更高（图5A），但B细胞百分比与PFS（p=0.052）和OS（p=0.19）无显著相关性（图5B、C）。CD4+T细胞百分比与LTR无相关性（图5D），但在预测PFS和OS结果方面具有有意义的价值（图5E、F）。外周血淋巴细胞亚群的单因素Cox分析的其他结果如图5H-I所示。在突变谱方面，单因素分析显示，携带TP53突变的患者与较短的PFS（p=0.028）和OS（p=0.023）相关，而在该队列中未观察到EGFR突变或PD-L1 TPS表达的预后价值。irAEs的发生也未显示出显著性。

结论

本研究首次综合多维度指标，证实年龄 < 65岁、BMI ≥ 24 kg/m²及CAR < 0.07是一线化疗联合免疫治疗获得LTR的独立预测因子；同时明确CAR ≥ 0.07、低体重和TP53突变是生存的不良预后因素。这些发现为个体化治疗策略提供了新依据。

研究的局限性如下：样本量相对有限（尤其基因和免疫分型数据），且为单中心回顾性研究。未来需扩大队列验证B细胞亚群等指标的普适性，并探索炎症微环境与疗效的机制关联。

参考文献

Huang L, Zhu H, Dai L, et al. Clinical, immune cell, and genetic features predicting survival and long-term response to first-line chemo-immunotherapy treatment for non-small cell lung cancer. Cancer Immunol Immunother. 2025;74(7):219. Published 2025 May 24. doi:10.1007/s00262-025-04022-2。

审批编号：CN-161544

过期日期：2025-07-12

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

06月29日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

预测NSCLC一线化学免疫治疗的治疗结局