2021ASCO会议关于尿路上皮癌领域，更多关注到保膀胱治疗以及新辅助，而晚期尿路上皮癌的治疗方面，仍然围绕免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）等这些年的热点领域，本文将2021年ASCO大会中关于晚期尿路上皮癌相关的治疗进展进行梳理。
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO青年专家委员会常委
CSCO肾癌专家委员会秘书
CSCO尿路上皮癌专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
北京大学肿瘤医院 肾癌黑色素瘤内科
主治医师，医学博士
主要研究方向为黑色素瘤和泌尿肿瘤的内科治疗。
参与多项国内外临床研究，发表多篇SCI论文及中文核心期刊论文；参与编写人卫出版社《黑色素瘤》，中国协和医科大学出版社《肿瘤疾病诊疗规范精解》黑色素瘤分册
一、晚期尿路上皮癌的免疫治疗进展
1. 免疫检查点抑制剂
以PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗，是晚期尿路上皮癌的二线治疗选择，而对于铂类不能耐受的晚期尿路上皮癌患者，免疫治疗可以作为重要的治疗选择，本次大会更新了数项免疫治疗用于晚期尿路上皮癌一、二线治疗的长期随访结果。
KEYNOTE052研究为一项应用帕博利珠单抗一线治疗铂类不耐受患者的单臂2期研究。此次ASCO会议报告了中位随访56.3个月的更新数据，结果显示出与既往报道相当的客观缓解率和生存结局，其中客观缓解率为28.9%，中位疗效持续时间33.4月，中位总生存11.3月，其中PD-L1表达CPS≥10的患者疗效更好，与CPS<10的患者相比，客观缓解率分别为47.3% vs 20.7%，DOR为NR vs 21.2月，OS为18.5 vs 9.7月。因此铂类不能耐受人群合并PD-L1阳性，单药PD-1单抗可以获得较好疗效。这在IMvigor130研究的探索性分析中，PD-L1阳性患者中阿替利珠单抗单药治疗与吉西他滨联合卡铂比较能够显著改善总生存。目前NCCN指南对于一线免疫治疗人群的推荐仍限定在不能耐受顺铂且PD-L1阳性，或不能耐受任何铂类治疗患者。
本次ASCO会议报告了晚期尿路上皮癌二线免疫治疗KEYNOTE045研究的五年随访更新，KEYNOTE-045研究是一项帕博利珠单抗与化疗对照用于晚期尿路上皮癌二线治疗的随机对照III期临床研究，这项临床研究奠定了晚期尿路上皮癌二线免疫治疗地位，今年ASCO会议报告了5年随访更新数据，结果显示帕博利珠单抗治疗组与化疗对照组中位总生存时间分别为10.1与7.2个月，客观有效率21.9%与11%，与既往结果类似，免疫治疗有效的患者，其疗效持续时间达到29.7个月，中位生存时间仍未达到，3年的OS率为72.9%，而免疫治疗疾病稳定的患者，中位总生存为16.4个月，但3年OS率仅为9.9%。此次5年随访再次证实了免疫治疗获益人群的生存优势。
2. 新型免疫治疗
本次大会涉及了多种新的治疗方式，包括PD-1单抗联合免疫受体激动剂，以及PD-1单抗联合多肽疫苗等，为多线治疗失败后的晚期难治性尿路上皮癌患者争取更多新的治疗手段。
INDUCE-1是一项探索feladilimab±帕博利珠单抗在实体瘤中的安全性和疗效研究。Feladilimab是一种诱导性T细胞共刺激因子（ICOS）激动剂抗体，属于CD28免疫球蛋白受体超家族，在T细胞增殖、生存和识别外来抗原功能方面有重要作用。既往在PD-(L)1治疗失败的黑色素瘤和头颈部鳞癌中报道过抗肿瘤疗效，可能帮助进一步激活T细胞的免疫反应，提高免疫检查点抑制剂的疗效。研究表明ICOS在尿路上皮癌各期均有高表达，在CTLA-4治疗后ICOShighCD4+T细胞比例增高，可能预测更好的疗效。本次大会报道在在UC扩展队列的疗效数据。患者既往接受过不超过5线的系统治疗，其中14例既往接受过免疫治疗给予Fela单药治疗，32例免疫初治患者给予联合治疗。研究结果表明，Fela单药患者（PD-1单抗进展）ORR为7%，DCR 为22%，中位OS为14.5月，而Fela联合帕博利珠单抗治疗组（既往未接受免疫治疗）ORR为22%，DCR为63%，中位OS为10.7月。其中PD-L1阳性及ICOS阳性人群中的总生存优于阴性患者。
TAS0313为一种新的癌症多肽疫苗，包含12种细胞毒T细胞表位。本次大会报道了TAS0313联合帕博利珠单抗治疗晚期尿路上皮癌的1b/II期研究。队列1既往接受过铂类治疗失败但未接受过免疫治疗，36例患者ORR为33.3%，DCR为66.7%，中位PFS为5.0月，中位OS尚未达到，1年OS率74.3%。队列2入组既往免疫治疗进展后的10例患者，5例SD，没有患者获得CR或PR。联合治疗仅增加了局部注射反应和发热的发生率。该治疗方案可考虑在既往未接受过免疫治疗的患者中进行进一步研究。
二、晚期尿路上皮癌抗体偶联药物治疗进展
抗体偶联药物是近年晚期尿路上皮癌药物治疗领域的突破，美国FDA先后批准了EV与SG用于既往铂类与免疫检查点抑制剂免疫治疗失败后的治疗，本次会议这方面仍然是热点。
1. 抗体偶联药物单药治疗
本届大会公布了EV201研究队列2最新更新了疗效数据，该研究为EV用于铂类不能耐受人群既往免疫治疗失败后的二线治疗，2021年ASCO-GU会议已经公布了初步结果，此次ASCO会议公布了最新随访数据，结果显示客观有效率为51%，中位疗效持续时间达13.8月，中位PFS和OS分别为6.7月（95%CI: 5.0-8.3）和16.1月（95%CI: 11.3-24.1），与今年ASCO-GU大会报道相一致。
此外，本次大会还公布了RC48-C009研究的结果。由我国荣昌生物自主研发的抗HER2的抗体偶联药物RC48-ADC（维迪西妥单抗）既往2019ASCO大会已报道过在标准化疗失败后晚期尿路上皮癌中的出色疗效。RC48-C009研究入组既往常规化疗药物治疗后均进展、且HER2阳性（ICH3+或2+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，由北京大学肿瘤医院郭军教授以及医科院肿瘤医院周爱萍教授共同牵头的全国多中心II期临床研究。与既往的RC48-C005研究相比，本研究的入组更为严格，要求入组为全部接受过目前所有有效化疗（包括吉西他滨、铂类和紫杉醇类等）失败的患者。64例患者中既往接受≥2线系统治疗的患者比例达85.9%，接受RC48-ADC治疗的ORR为50.0%，疾病控制率（DCR）为76.6%，中位PFS时间5.1月，中位DOR时间8.3月，大部分为三线治疗情况下患者的中位OS达到14.2月，各亚组均有明显获益，严重不良事件发生率仅为6.3%。
2. 抗体偶联药物联合免疫治疗
EV103是一项在铂类不能耐受人群中一线应用EV联合帕博利珠单抗单抗的1b期研究。在去年ASCO大会报道了显著的疗效，本次大会更新了随访24.9个月的研究结果。45例入组患者中最常见的治疗相关副反应为外周感觉神经病变（56%，4%≥G3）、乏力（51%，11%≥G3）以及脱发（49%），SAE发生率15.6%，11例患者因治疗相关不良反应停止治疗（24.4%），1例治疗相关死亡的病因为多器官功能衰竭。cORR为73.3%，其中CR率17.8%，DCR为93.3%，肝转移患者ORR为57.1%，中位DOR为25.6月，中位PFS为12.3月，中位OS尚未达到，2年OS率为56.3%。该治疗组合因为出色的疗效数据获得美国FDA突破性疗法认证，探索EV联合帕博利珠单抗对照标准化疗的一线全人群EV302研究正在进行中。
RC48-C014研究为一项探索RC48-ADC联合PD-1单抗在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中疗效和安全性的1b/II期临床研究，此次ASCO会议首次报告了初步疗效。该研究入组既往治疗失败或不愿意接受铂类化疗的一线治疗人群，包含HER2低表达患者，且不论PD-L1表达状态，在至少进行一次有效性评估的17例患者中，16例患者达到客观缓解（94.1%，95%CI：71.31%，99.85%），3例患者达到CR，13例患者达到PR，其中既往未接受过任何治疗的10例患者全部获得CR或PR，ORR达到100%，在另外7例既往接受过铂类治疗进展的患者中，6例达到CR或PR，ORR达到85.7%，同样展示出优异疗效。总体不良反应相对可控，3-4级不良反应发生率31.6%，包括乏力、转氨酶升高等，目前该临床研究仍在继续开展中。
三、晚期尿路上皮癌的靶向治疗进展
1. ATR抑制剂
Berzosertib是一种毛细血管扩张性共济失调和Rad3相关蛋白（ATR）抑制剂。吉西他滨和顺铂的作用机制是诱导DNA损伤，而ATR干扰DNA修复，在临床前研究中观察到联合应用的协同抗肿瘤作用，并且在高级别浆液性卵巢癌、小细胞肺癌中已报道过疗效。本次ASCO大会报告一项Berzosertib联合GC方案与单纯GC方案对照用于晚期尿路上皮癌一线治疗的II期临床研究，结果显示两组PFS接近，均为8.0月，但联合组反应率RR（54% vs 63%）、OS（14.4 vs 19.8月）对比标准治疗组更差，研究提示，GC方案化疗联合ATR抑制剂berzosertib未能优于标准GC化疗。
2. FGFR抑制剂
FORT-2研究是一项应用Rogaratinib联合阿替利珠单抗一线治疗顺铂不耐受、FGFR1/3 mRNA过表达的局部晚期或转移尿路上皮癌患者的Ib/II期研究。去年ASCO大会报道了最大耐受剂量MTD为rogaratinib 600mg Bid联合阿替利珠单抗1200mg，此次大会更新了该剂量组的疗效数据和安全信息。24例可评价疗效患者ORR 58%，DCR 83%，其中13%患者达到CR；在PD-L1阴性或低表达且FGFR3无突变的16例患者中ORR仍有56%。最常见的不良反应为腹泻（65%），高磷血症（58%），乏力（42%），泌尿系感染（38%），转氨酶升高和厌食（31%）等，23%患者因治疗相关不良反应停药，与rogaratinib相关的不良反应为高磷血症（58%）和视网膜色素层脱离（4%）。该研究为合并FGFR基因改变的患者提供了新的治疗策略，并且提出了以mRNA作为筛选治疗人群的新方式。
3. 抗血管靶向治疗
此外，免疫联合抗血管靶向治疗近年也在尿路上皮癌中进行了很多探索，包括既往ASCO大会报道过的阿替利珠单抗联合卡博替尼（ORR 27%），以及纳武利尤单抗±伊匹木单抗联合卡博替尼（ORR 42.4%），均显示出有前景的抗肿瘤活性。
本次大会报道了恒瑞公司的卡瑞利珠单抗联合法米替尼在进展期肾细胞癌和不可切除的尿路上皮癌II期研究结果。该研究入组了33例既往不超过两线治疗的晚期尿路上皮癌患者，ORR为33.3%，DCR为60.6%，中位PFS为6.4个月。亚组分析显示，膀胱癌与上尿路上皮癌相比获益更明显，有更高的ORR（43.8% vs 25%）和更长的PFS（8.1 vs 2.2月）。不良反应相对可控，3-4级不良反应发生率为63.5%，主要包括高血压、血小板减少、蛋白尿、贫血和手足综合征。该研究为国内尿路上皮癌患者选择免疫联合抗血管靶向治疗方式提供了依据。
四、总结
以上为大家梳理2021年ASCO大会晚期尿路上皮癌相关治疗的最新进展，涉及免疫治疗、抗体偶联药物以及多种联合治疗方式。晚期尿路上皮癌的治疗不断取得突破，国内多项研究入选，特别是在尿路上皮癌的抗HER2治疗方面走在了世界前列。国内针对HER2的抗体偶联药物即将上市，为这部分患者带来新的治疗选择。抗体偶联药物联合免疫治疗的临床研究正在进行中，初步已显示出优异的抗肿瘤活性，未来可能改变晚期尿路上皮癌的治疗格局。
排版编辑：yangxi
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