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从2021年ASCO进展看生殖细胞肿瘤的治疗现状与难点

2021年07月10日

作者：周莉盛锡楠北京大学肿瘤医院

整理：肿瘤资讯

生殖细胞肿瘤除了原发于睾丸的生殖细胞瘤肿瘤（GCT），还包括腹膜后及纵隔等。绝大多数睾丸生殖细胞肿瘤可以治愈，预计生存期超过十年，仍有少部分患者预后不佳，包括初始化疗失败或远期复发。而对于治愈患者而言，长期随访可能要面临更高的相关疾病风险，如继发肿瘤、代谢综合征、心血管疾病、听力损伤、焦虑抑郁、性腺功能减退、不育等。本文主要围绕生殖细胞肿瘤早期化疗后监测及残留病灶的处理、初始化疗失败后的挽救治疗方案以及远期复发的临床病程及早期识别等几个有待解决的临床问题，梳理今年ASCO大会相关的研究结果。

盛锡楠

主任医师，博士生导师

北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO青年专家委员会常委
CSCO肾癌专家委员会秘书
CSCO尿路上皮癌专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委

周莉

北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科

主治医师，医学博士

主要研究方向为黑色素瘤和泌尿肿瘤的内科治疗。

参与多项国内外临床研究，发表多篇SCI论文及中文核心期刊论文；参与编写人卫出版社《黑色素瘤》，中国协和医科大学出版社《肿瘤疾病诊疗规范精解》黑色素瘤分册

1.早期生殖细胞肿瘤化疗后监测及残留病灶的处理

对于精原细胞瘤而言，1期精原细胞瘤低瘤负荷（<4cm）且无睾丸网侵犯患者的复发风险<5%，不需要进行辅助治疗。高危患者（睾丸网侵犯且肿瘤>4cm）可给予单药卡铂化疗或放疗。IIA及IIB期精原细胞瘤低瘤负荷、腹膜后淋巴结转移<2cm推荐放疗，也可选择化疗。腹膜后淋巴结2-5cm患者可给予3周期BEP或4周期EP方案化疗。精原细胞瘤即使大的残留病灶95%可能为坏死，通常不需要切除，可以应用PETCT预测化疗后残留病灶活性。但由于炎性反应所致的PETCT假阳性率可能影响最终判断。

本次大会墨尔本的Peter MacCallum癌症中心报道了一项探索1期及进展期睾丸精原细胞瘤化疗后应用FDG PETCT检查的预测价值。该研究纳入181例1期患者和77例进展期患者。在1期患者中，18例PETCT阳性者均诊断为复发，阳性预测率（PPV）100%，138例阴性者随访至少2年出现5例复发，阴性预测率（NPV）96%。在疑诊复发的亚组中，16例PETCT阳性者均复发（PPV 100%），44例阴性者有3例复发（NPV 93%）。进展期患者化疗后69例PETCT阳性，51例确诊复发（PPV 74%），66例阴性者5例复发（NPV 92%）。疑诊复发的41例PETCT阳性者36例确诊（PPV 88%），17例阴性者1例复发（NPV 94%）。从该研究中可以看出，PETCT在1期精原细胞瘤中的阳性预测价值很高，在所有患者中的阴性预测率也都达到90%以上。因此在精原细胞瘤中可以用PETCT来预测复发风险，从而避免过度治疗。

对于非精原细胞瘤而言，1期非精原细胞瘤低复发风险患者可进行定期监测。对于不愿意接受监测的患者可行1周期BEP辅助化疗及保留神经的腹膜后淋巴结清扫。IIA及IIB非精原细胞瘤伴肿瘤标记物升高应给予3周期BEP或4周期EP方案化疗。不伴肿瘤标记物升高患者亦可进行腹膜后淋巴结清扫，术后pN1患者定期随访， pN2或N3者给予两周期BEP或EP方案辅助治疗。非精原细胞瘤化疗后腹膜后残留病灶≥1cm应接受手术切除，通常化疗后10%患者仍有活性，40%存在畸胎瘤，50%仅有坏死组织和纤维化。通常认为转移性非精原细胞瘤化疗后血清学缓解、影像学残留病灶<1cm可定期观察，仍有部分中心为降低复发风险行腹膜后淋巴结清扫。

本次大会印第安纳大学医学院报道了一项探索了非精原细胞瘤一线化疗达CR后监测还是腹膜后淋巴结清扫的研究。该研究入组388例转移性非精原细胞瘤患者一线化疗后获得CR（血清标记物正常，残留病灶<1cm）后进行定期监测，包含胚胎性癌、精原细胞瘤、卵黄囊瘤、绒癌、畸胎瘤和混合成分。中位随访3.9年，2年PFS率90.1%，2年OS率97.8%。34例定期监测出现进展患，16例仅发生于腹膜后，3例畸胎瘤恶变。这部分患者中11例接受手术，12例挽救化疗，11例手术联合化疗，21例患者目前仍无瘤状态，10例死亡，3例失访。因此研究得出结论这部分患者可以定期监测，即使复发大部分患者可以通过手术或化疗挽救。

2. 生殖细胞肿瘤初始化疗失败后的挽救治疗方案

进展期精原或非精原细胞瘤患者根据IGCCCG进行危险分层，低危患者给予3周期BEP或4周期EP方案化疗，中高危患者接受4周期BEP或VIP方案化疗。标准一线化疗时或结束3月内出现肿瘤标记物升高或肿瘤进展需进行挽救化疗及手术切除残留病灶。挽救治疗方案包括TIP、VeIP和高剂量化疗后自体干细胞移植。目前正在进行的TIGER研究对比传统化疗和高剂量化疗的治疗效果，有望提供新的循证医学证据。本次大会有两项真实世界研究分别报道了传统化疗和高剂量化疗的疗效。

北爱尔兰癌症中心报道了真实世界中应用TIP方案挽救化疗的疗效，同时验证TIGER研究中应用的mIPFSG分层标准。2005至2014年共30例患者接受4周期TIP方案，其中包括2例精原细胞瘤和28例非精原细胞瘤，按照mIPFSG分层标准比较最佳反应率（FFR, favorable response rate，指达到CR或PR且肿瘤标记物正常的患者比例）。结果显示，该研究中真实世界患者应用TIP方案挽救化疗的总体FFR为30%，PFS 9个月，2年OS率50%。不同mIPFSG评分患者预后不同，低中高危患者分别有5/11/14例，FRR和2年OS率分别为80% vs 36.4% vs 7.1%以及80% vs 72.7% vs 21.4% (P<0.05)。此研究同时为TIGER研究中根据不同危险分层选择治疗方案提供一定依据。

mIPFSG评分

印第安纳大学医学院报道了该中心 1期生殖细胞肿瘤初始治疗失败后续接受高剂量化疗（HDCT）和外周干细胞移植（PBSCT）的疗效。1期睾丸癌患者中有1%达不到治愈，系统治疗出现复发后可选择高剂量化疗后外周干细胞移植。该研究入组71例1期睾丸癌切除术后监测、复发后应用HDCT联合PBSCT挽救治疗的患者，分析其疾病特征、治疗方案、预后因素、复发模式及生存结局。其中有34例精原细胞瘤和37例非精原细胞瘤，复发时低中高危患者例数分别为52/8/11，睾丸切除术后严格进行监测者有62例，一线选择的治疗方案包括BEP、EP、VIP等。初始复发包括22例仅有腹膜后淋巴结转移，其中2例死亡；8例一线治疗不规范以及9例未进行规范监测的患者各有5例和3例死亡。在随访时间达到至少1时，这部分患者的1年生存率为76%，无瘤生存率为66%。该研究为我们提供了真实世界的高剂量化疗联合外周血干细胞移植的疗效数据。

3. 生殖细胞肿瘤远期复发的临床病程及早期识别

绝大多数睾丸癌可以治愈，预计生存期超过十年，仍有少部分患者会面临远期复发（LR，即初始治疗2年后复发）和极晚期复发（初始治疗5年后复发）。目前的筛查方案通常为3-5年需进行影像学、体格检查以及hCG和AFP的检测，5年以后仅每年进行体格检查和标记物检测。本次ASCO大会介绍了两项晚期复发的相关研究和一项远期生存分析。

来自印第安纳大学医学部的口头报告报道了90例晚期复发生殖细胞肿瘤患者的生存结局。入组患者按照未曾化疗和既往接受过化疗进行分组。晚期复发患者中位年龄35.2岁，精原细胞瘤中有26例未曾化疗和3例既往接受过化疗，而非精原细胞瘤中有22例既往未化疗过和39例既往接受过化疗的患者。精原细胞瘤以及未曾化疗过的非精原细胞瘤晚期复发多发生于2-5年，而既往化疗过的非精原细胞瘤5年后仍有可能出现复发。复发后的治疗手段包括挽救手术、化疗、化疗联合手术以及放疗，分组分析显示非精原细胞瘤可手术患者的PFS率最高。2年的PFS率在既往未化疗和化疗过的精原细胞瘤重分别为85.4%和33.3%，而在非精原细胞瘤中分别为49.3%和36.7%。2年的OS率精原细胞瘤不论既往是否接受过化疗均为100%，而非精原细胞瘤既往未化疗和化疗过的患者分别为93.3%和68.4%。该研究介绍了晚期复发的生殖细胞肿瘤的临床病程，并提示既往未化疗者出现晚期复发时对化疗更敏感，而既往化疗者出现晚期复发建议可行时手术治疗。

另外一项来自MD Anderson癌症中心的研究展示了一项5年后复发的睾丸生殖细胞瘤的回顾性分析。该研究入组25例患者，中位晚期复发年龄为46岁，中位复发时间为自诊断起16.1年，诊断时I期、II-IIIA期以及IIIB/IIIC期患者分别有5/13/7例，原发灶病理类型包括15例非精原细胞瘤伴卵黄囊或畸胎瘤成分，1例非精原细胞瘤无卵黄囊和畸胎瘤成分和9例不明患者。复发时病理类型包括10例患者非精原细胞瘤合并卵黄囊或畸胎瘤成分，2例不含卵黄囊或畸胎瘤成分，9例转化为癌和2例转化为肉瘤者。复发时20%仅发生于腹膜后淋巴结，24%发生于远处淋巴结或肺，另外56%发生肺外脏器转移。中位随访42个月，3年生存率为68%。同时该研究比较发现，初始化疗后行巩固手术者并未改善总生存。该研究在帮助我们认识极晚期复发的生殖细胞肿瘤的临床特征方面起到一定作用。

此外，对于绝大多数治愈患者而言，长期随访可能要面临更高的相关疾病风险，如继发肿瘤、代谢综合征、心血管疾病、听力损伤、焦虑抑郁、性腺功能减退、不育等。挪威大学医学院在口头报告部分介绍了顺铂化疗时代长期随访中的非睾丸癌相关疾病或死亡风险。铂类化疗或放疗可增加非睾丸癌相关病死率，其中继发肿瘤为重要死因。随访10年以上，既往接受过2个化疗周期及以上者可增加死亡风险。因此，该研究提示我们有必要重新审视初始治疗方案，避免过度治疗带来远期疾病及死亡风险。

以上为大家梳理了本次ASCO大会睾丸癌（生殖细胞肿瘤）方面的相关进展。由于绝大多数睾丸癌可以被治愈，初始疗效好的患者长期随访可能面临远期复发以及各种相关疾病的风险，而少部分初始化疗失败的患者相对预后不佳。因此我们在治疗中希望达到的目标是早期鉴别可能复发的患者，同时对治愈的患者尽可能避免过度治疗，降低相关疾病和继发肿瘤等风险。本次ASCO大会的相关报告针对以上临床问题做出了一些初步研究，未来仍需继续在这个方向进行探索。

排版编辑：yangxi