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EGFR突变早期肺腺癌术后复发规律：大规模长期随访结果

06月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于接受根治性手术的早期EGFR突变肺腺癌患者，术后复发率究竟有多高？哪些因素可能预示更高的复发风险？韩国学者2025年3月发表于《Clinical Lung Cancer》的多中心回顾性研究给出了重要答案。这项纳入 759 例患者、中位随访 6 年的研究不仅揭示了 39.1%的整体复发率，更首次系统识别出 7 个独立风险因素，为临床医生筛选辅助靶向治疗的适宜人群提供了关键证据。本文基于最新研究证据，深入解析早期肺癌术后管理的关键决策点。

研究背景

尽管手术是早期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段，但 30%-55%患者仍面临复发或死亡风险。传统辅助化疗仅带来 5%的 5 年生存获益，而 ADAURA 研究证实奥希替尼较安慰剂可显著延长 EGFR 突变（19del/21L858R）患者的无病生存期（DFS）。然而，现有真实世界研究多受限于样本量小或随访时间短（中位47个月），难以准确评估真实世界的长期复发规律。本研究通过韩国 12 家医疗中心的长期随访数据（中位73个月），系统揭示了术后复发特征及风险分层指标。

研究方法

研究纳入 2010-2017 年间接受根治性手术的 I-III 期 EGFR 常见突变（Del19/L858R）肺腺癌患者，排除新辅助治疗、辅助EGFR-TKI 治疗及合并其他恶性肿瘤者。通过LONGEVITY 注册数据库收集临床、影像及病理数据，主要终点为术后复发率及风险因素。采用 Cox 回归模型进行多因素分析，ROC 曲线确定肿瘤大小截断值（2.3cm），倾向评分匹配评估辅助治疗效应。研究经各中心伦理委员会批准，随访至 2023 年 10 月。

结果

1、患者特征

筛选了2010 年至 2017 年间接受根治性手术且在 LONGEVITY 注册中心登记的 811 例 I-III 期腺癌合并常见 EGFR 突变的患者。最终，759 例患者纳入本研究。整个研究队列的中位随访时间为 73.0 个月（四分位距[IQR]，55.4-95.0 个月）。研究参与者的基线特征及各疾病分期情况见表 1 。参与者中 R0 、R1 和 R2 切除率分别为99.6%（756/759）、0.3%（2/759）和0.1%（1/759）的参与者中进行。

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表 1. 患者基线特征

2 、复发率及相关因素

在接受根治性手术的 I-III 期腺癌合并常见 EGFR 突变的患者中，总体复发率为39.1% （95% CI，35.64-42.71）。IA1 、IA2 、IA3 、IB 、IIA 、IIB 、IIIA 和 IIIB 期的复发率分别为 5.1% （95% CI，0.63-17.32）、13.6%（95% CI，8.88-19.50）、19.0%（95% CI，12.79-26.56）、45.5% （95% CI，38.38-52.67）、53.8%（95% CI，33.37-73.41）、72.5%（95% CI，62.17-81.37）、80.3%（95% CI，69.54-88.51）和 93.3%（95% CI，68.05-99.83）（图 1A）。此外，对于每种突变亚型（Del19 和 L858R），复发率从 I 期到 III 期均呈上升趋势（图 1B 和 1C）。根据主要病理类型，以微乳头为主型患者的复发率最高（70.0%），其次是实性为主型（64.5%）、乳头状（46.8%）、腺泡状（36.9%）和 Lepidic 或微浸润性腺癌（21.2%）（图 1D）。在复发亚组中，无论是整体研究人群还是各肿瘤分期，全身性复发的发生率均高于局部区域复发。最常见的全身复发部位是肺（64.6%），其次是淋巴结（37.4%）、胸膜（27.3%）、骨（23.6%）和脑（17.5%）。

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图 1. 肺腺癌合并常见 EGFR 突变患者的术后复发率。（A）整个队列的复发率。（B） EGFR Del19 突变患者的复发率。（C）EGFR L858R 突变患者的复发率。（D）根据主要病理类型分层的复发率

在确定复发危险因素的单因素分析中，老年患者(≥65岁）、体能状态较差（ECOG>1）、EGFRDel19突变亚型、原发肿瘤较大（最长直径≥2.3cm）、淋巴结转移、侵袭性主要病理类型、存在淋巴管浸润和脏层胸膜侵犯的患者复发率较高（表2）。多因素Cox回归模型显示，年龄≥65岁（OR，1.322；95%CI，1.045-1.671；P=.020）、体重指数<18.5kg/m²（OR，1.845；95%CI，1.037-3.285；P=.037）、EGFRDel19突变亚型（OR,1.289；95%CI，1.018-1.634；P=.035）、原发肿瘤大小≥2.3cm（OR，1.666；95%CI,1.279-2.170；P<.001）、N1淋巴结转移（OR，3.069；95%CI，2.236-4.212；P<.001）、N2淋巴结转移（OR，4.230；95%CI，2.986-5.992；P<.001）、主要为微乳头或实性病理类型（OR，2.141；95%CI，1.234-3.715；P=.007）和存在脏层胸膜侵犯（OR，2.088；95%CI，1.632-2.672；P<.001）与复发独立相关。在多因素Cox回归模型中（包含组织学分级而非主要病理类型），中分化（OR：1.684；95%CI：1.138-2.490；P=.009）和高分化（OR：2.441；95%CI：1.547-3.853；P<.001）与复发独立相关。其他变量如年龄和体重指数仍显著。

对IA期患者术后复发危险因素以及局部区域、全身、骨和脑复发的亚组分析显示，原发肿瘤大小≥2.3cm（OR，1.892；95%CI，1.053-3.399；P=.033）和高组织学分级（OR，6.048；95%CI，1.886-19.401；P=.002）与IA期患者复发独立相关。

3、无复发生存期（RFS）、生存率及死亡危险因素

整个研究队列的中位RFS为59.8个月（IQR，26.3-84.2个月）。IA、IB、II和III期的RFS分别为74个月（IQR，58.4-94.6个月）、51.6个月（IQR，23.8-82.1个月）、29.2个月（IQR，16.2-63.2个月）和20.0个月（IQR，12.4-39.5个月）（图2A）。根据主要组织学类型，EGFR突变亚型的中位RFS存在显著差异（图2B-D）。此外，根据分期和主要病理类型，3年和5年RFS率存在显著差异（均P<.001）。在所有参与者中，3年和5年生存率分别为91.4%和80.2%（图3）。

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图2.肺腺癌合并常见EGFR突变患者的术后无复发生存期（RFS）。（A）整个队列的RFS。
（B）EGFRDel19突变患者的RFS。（C）EGFRL858R突变患者的RFS。（D）根据主要病理类型分层的RFS

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图3.肺腺癌合并常见EGFR突变患者的术后总生存期（OS）。（A）整个队列的OS。（B）EGFRDel19突变患者的OS。（C）EGFRL858R突变患者的OS。（D）根据主要病理类型分层的OS

确定死亡相关因素的单因素分析显示，老年患者(≥65岁）、体能状态较差（ECOG>1）、曾经吸烟者、原发肿瘤较大（最长直径≥2.3cm）、淋巴结转移、侵袭性主要病理类型、存在淋巴管浸润和脏层胸膜侵犯的死亡率较高。多因素Cox回归分析确定的独立死亡相关因素为：年龄≥65岁（OR，1.896；95%CI，1.427-2.519；P<.001）、原发肿瘤大小≥2.3cm（OR，1.530；95%CI，1.088-2.152；P=.015）、N1淋巴结转移（OR，2.222；95%CI，1.532-3.223；P<.001）、N2淋巴结转移（OR，2.550；95%CI，1.693-3.841；P<.001）和存在脏层胸膜侵犯（OR，1.741；95%CI，1.304-2.324；P<.001）。

4、辅助治疗对复发的影响

在所有受试者中，209例患者（27.5%）接受了辅助治疗，分布如下：单纯化疗24.6%，同步放化疗1.4%，序贯化疗后放疗1.1%，单纯放疗0.4%。在匹配年龄、性别、BMI、吸烟史、EGFR突变亚型、ECOG体能状态、肿瘤大小、分化程度、淋巴管浸润、脏层胸膜侵犯、淋巴结分期、AJCC分期和手术范围后，接受和未接受辅助治疗的患者在复发率和死亡率方面无显著差异（分别为P=.405和P=.779）。

结论

本研究通过大样本长期随访，首次系统描绘了EGFR突变肺腺癌术后复发全景：约四成患者出现复发，分期与病理特征共同构成风险分层体系。发现的7个风险因素为辅助靶向治疗的人群筛选提供了重要依据，肿瘤≥2.3cm和高级别分化可作为个体化治疗决策的参考指标。

研究存在以下局限性：回顾性设计可能引入选择偏倚；手术方式（如亚肺叶切除）和切缘状态未纳入多因素分析；部分复发诊断依赖影像学判断；人群局限于东亚裔。这些发现仍需在前瞻性研究和不同族裔群体中验证。随着辅助靶向治疗时代的到来，如何基于这些风险指标优化治疗策略，将成为下一步研究的重要方向。

参考文献

AhnJH,ChoiSH,ParkSH,etal.LongitudinalAnalysisofRecurrenceandRiskFactorsofEarly-StageResectedAdenocarcinomaWithCommonEGFRMutations:AMulticenterRetrospectiveCohortStudyinSouthKorea.ClinLungCancer.PublishedonlineMarch7,2025.doi:10.1016/j.cllc.2025.02.016。

审批编号：CN-159142

过期日期：2025-08-13

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally