乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，在中国，HER2+、ER+、PR+ “三阳型”乳腺癌约占所有乳腺癌亚型的12.6%~17.7%。目前针对晚期三阳型乳腺癌的优选方案是抗HER2联合化疗还是联合内分泌治疗仍存在一定争议，本文通过一例HER2+/ER+/PR+晚期乳腺癌的病例，带大家了解抗HER2靶向治疗联合化疗序贯内分泌治疗的疗效及安全性。
此外，对于晚期转移性乳腺癌患者，临床上约有38%患者会出现转移灶和原发灶的受体状况不一致的情况，约14%的患者因转移灶受体状况的改变而调整治疗方案。本病例中患者在第一、二次复发转移的时候，PR、HER2受体状态分别发生改变。因此，该病例提示我们对新出现的转移及治疗过程中出现病情进展的患者，应重新进行活检，以明确ER/PR及HER2状态是否发生改变。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病史简介
患者：女，55岁，46岁绝经
个人史、家族史、既往史：无特殊
主述：左乳癌术后5年+，发现颈部淋巴结转移2年+。
治疗经过
初诊
2014-05-29于我院行“左侧乳腺癌改良根治术、前哨淋巴结活检术”。
术后病理显示：(左侧乳腺）浸润性导管癌II级(1.8*1cm)。标记前哨Ia，Ib，II，III，淋巴结各1枚，1水平淋巴结3枚均未见癌。乳头、深切线未见癌，腋窝淋巴结4枚未见癌转移。
免疫组化结果显示：ER(+90%)，PR(+50%)，CK5/6(-)，HER2(1+)，P53 (+8%)，Ki-67(+10%)。
病理分期：pT1N0M0 IA期 ，Luminal A型乳腺癌
治疗方案：2014-06-26至2014-09-05行TC方案辅助化疗（4周期）：紫杉醇脂质体 300mg+CTX 1.0g/21d，2014-10至2019-04辅助内分泌治疗：阿那曲唑 1mg po qd。
第一次疾病进展及一线治疗
2019-4-19于我院行颈部彩超：双侧颈部IV区及右侧锁骨上区探及多发增大淋巴结，右侧大者约1.8*0.5cm，边界清晰，形态饱满，淋巴门结构不清，左侧大者约0.8*0.9cm，边界清晰，形态不规则，内回声不均匀，可见点状微钙化，CDFI：结节内未见明显血流信号。
“左颈部淋巴结穿刺”，可见浸润癌，结合病史，不除外乳腺癌转移可能。
免疫组化结果显示：GATA-3(+) 、ER(80%，中-强+)、PR(5%，弱+)、HER-2(2+)、CK5/6(-)、E-cad(+)、Ki-67(约50%)，符合乳腺癌转移。
FISH检测：HER2无扩增
明确诊断：左侧乳腺癌术后 颈部淋巴结转移 Luminal B型
治疗方案：
氟维司群内分泌治疗×10周期（后因出国停用）
颈部放疗：双侧颈部淋巴结引流区，60Gy/30f
晚期一线内分泌治疗-疗效评价：SD
第二次疾病进展及二线治疗
2020年8月（内分泌治疗停用半年），患者自感左腋窝及颈部阵发性隐痛
2020-8-19 影像学检查：
乳腺彩超：左侧乳癌术后，胸壁局部切口外侧下缘可见范围约2.8*1.5cm不均质回声区，形态欠规则，未见明显血流信号；右侧乳腺脂肪层、腺体层层次尚分明，腺体层不均匀增厚，示有增生腺体样回声，未见明显结节及液性暗区，乳腺导管不宽。左侧腋下探及淋巴结，大者约1.2*1.0cm，边界清，形态类圆，皮质增厚、回声减低，未见明显增大淋巴结；右侧腋下区未探及明显肿大淋巴结。CDFI：未见异常血流信号。
胸部CT：符合左乳癌术后表现，胸骨柄骨质破坏，考虑转移瘤。左侧腋窝见增大淋巴结影，大者短径约0.9cm，考虑转移。
图1. 2020-8-19影像学检查（胸部CT）
2020-09-02行“左胸前皮下+左侧腋窝淋巴结穿刺活检术”
病理显示：增生的纤维组织内见癌浸润，免疫组化：ER（90%强+）、PR（50%弱至中+）、HER2（3+）、CK5/6（-）、Ki-67（30~40%）。
诊断：左侧乳腺癌术后，左颈部淋巴结转移、胸骨转移、腋窝淋巴转移、胸壁转移三阳型乳腺癌
图2. 2020-09-02活检标本HE染色图片
治疗方案及疗效评估
1、左侧乳腺癌术后多发转移三阳型乳腺癌治疗方案：
2020-8-29至2021-1-4 给予汉曲优®（曲妥珠单抗）+化疗×6周期：汉曲优®（首次8mg/kg，之后6mg/kg）d0+吉西他滨1.6g d1，d8+卡培他滨 1.5g bid d1-14，q3w（第一个周期开始治疗的时候，免疫组化结果未出，因此从第二个周期开始使用汉曲优®），6周期治疗后行左胸壁放疗，60Gy/30f。
图3. 从左往右：治疗前、2周期后、4周期后的胸部CT影像
表1. 二线治疗前后各病灶变化情况
2、后续维持治疗（2021-1-22~至今）
汉曲优®（6mg/kg，q3w）+氟维司群（500mg d1、15、28，之后q28d），在后续治疗过程中，患者持续获益，且患者耐受性良好。
案例小结
1、该患者初诊术后病理提示T1N0M0 IA期 Luminal A型乳腺癌，术后行标准4周期TC方案化疗，且口服AI类内分泌药物治疗将近5年后出现颈部淋巴结转移，行颈部淋巴结穿刺病理提示乳腺癌颈部淋巴结转移，且免疫组化提示ER(80%，中-强+)、PR（5%，弱+）、HER-2(2+)、、Ki-67（约50%），FISH检测：HER2无扩增，转变为Luminal B型乳腺癌，但患者由于依从性差，未规范治疗，半年后再次出现疾病进展，二次穿刺免疫组化病理提示ER（90%强+）、PR（50%弱至中+）、HER2 3+，转变为三阳型乳腺癌。
2、根据2020年CSCO指南，对于HER2阳性复发转移性乳腺癌的治疗，对于未曾行抗HER2靶向治疗的患者首先推荐HP（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）双靶联合化疗或者H单靶联合化疗，该患者因经济原因未应用帕妥珠单抗，因而治疗上选择曲妥珠单抗（汉曲优®）联合全身化疗的标准治疗方案，6周期治疗后达到PR状态，目前继续采用曲妥珠单抗联合氟维司群维持治疗中。
3、该患者反复穿刺活检，分子分型不断变化提示乳腺癌的肿瘤异质性，反复活检虽然增加了患者经济费用及相关风险，但最终给患者争取了抗HER2靶向治疗的机会，患者目前仍在持续获益中。
专家点评
山东大学齐鲁医院肿瘤中心化疗科主任医师
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床专业委员会委员
山东省乳腺疾病多学科联合委员会内科组组长
山东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会消化道肿瘤专业委员会主任委员
《中华肿瘤防治杂志》编委
山东预防医学会肿瘤防治分会副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤心理学分会副主任委员
山东省老年医学学会肿瘤专业委员会副主任委员
山东省医学会肿瘤姑息治疗分会副主任委员
患者为绝经后中老年女性。综合患者的整体治疗情况，病例有以下几点值得思考：
1、抗HER2靶向治疗仍然是三阳型乳腺癌治疗的基础
乳腺癌有不同的分子分型，其中大约20%~25%存在人表皮生长因子受体2（HER2）蛋白过表达或基因扩增。HER2阳性（HER2+）乳腺癌与HER2阴性（HER2-）乳腺癌相比，侵袭性更强，预后更差；HER2+乳腺癌中大约一半同时为激素受体阳性（HR+）。如果HER2、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）均是阳性表达，又可以称为三阳型乳腺癌（TPBC）。
近20年来抗HER2靶向治疗极大改善了HER2+乳腺癌患者的生存结局。不管是单靶时代的HERA、H0648g、CHAT、NOAH研究，还是双靶时代的APHINITY、NeoSphere、CLEOPATRA、TRYPHAENA等研究，众多大型试验的亚组分析均显示，无论HR状态如何，患者在新辅助治疗、辅助治疗或晚期治疗阶段均可从曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的治疗中显著的获益。所以，HER2+/HR+乳腺癌仍属于HER2信号通路为主导的一类乳腺癌，应首先归于HER2+乳腺癌；在抗HER2靶向治疗的基础上，再结合HR状态决定是否联合内分泌治疗等策略。
2、化疗联合抗HER2靶向治疗为HER2+/HR+复发转移乳腺癌的优选方案，化疗结束后，后续治疗方案怎么选？
临床前研究表明，HER2+与HR+的信号传导通路存在交互作用，这种信号通路之间串联可能使肿瘤更易耐药与进展。有研究报道，HR+或高水平会降低抗HER2靶向治疗的敏感性，较HR-或低水平HR乳腺癌患者从抗HER2治疗中获益减少，而HER2过表达也降低了内分泌治疗的敏感性。此外，在HER2+和ER+的乳腺癌细胞中，HER2或ER均可以作为存活的启动子，通过有效抑制这些细胞中的HER2、ER可以成为肿瘤扩增的主要驱动力，导致抗HER2靶向治疗的相对耐药。因此同时给予靶向HER2和ER治疗对于HER2+/HR+的MBC患者可能获得最佳的疗效。
TAnDEM、eLEcTRA、EGF30008研究证实曲妥珠单抗或小分子靶向药联合芳香化酶抑制剂（AI）相比单用AI显著延长HER2+/HR+MBC患者PFS[1-3]。而且PERTAIN II期临床研究也证实在曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶的基础上联合AI的PFS优于曲妥珠单抗单靶联合AI[4]。ALTERNATIVE研究评估了在既往新辅助（辅助）和/或晚期一线治疗中已接受过内分泌治疗和曲妥珠单抗联合化疗的HER2阳性/ HR阳性MBC患者，接受双重抗HER2抑制剂拉帕替尼和曲妥珠单抗联合AI是优于曲妥珠单抗联合AI[5]。今年ASCO上公布的SYSUCC-002随机临床试验表明对于HR+/HER2+的转移性乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合内分泌治疗的疗效不劣于曲妥珠单抗联合化疗，且毒性更低。曲妥珠单抗联合内分泌治疗可提供更方便的治疗，且耐受性更好[6]。
不同的指南对于HER2+/HR+复发转移性乳腺癌治疗的推荐略有差异。2021年CSCO-BC指南对HER2+/HR+的复发转移乳腺癌优先推荐抗HER2靶向治疗联合化疗，仅部分不适合化疗或进展缓慢的患者，才考虑联合内分泌治疗[7]。NCCN 2021 V4.0乳腺癌指南指出对于此类患者可以选择抗HER2靶向治疗联合化疗/内分泌治疗，但是依据PERTAIN研究，患者初始采用抗HER2靶向联合化疗，当化疗停止后可以考虑联合内分泌继续进行治疗[8]。欧洲晚期乳腺癌国际共识指南（ABC5）特别提出，抗HER2靶向治疗联合化疗作为HER2+/HR+晚期乳腺癌一线治疗，待有效后可以考虑联合内分泌治疗进行维持治疗；仅高选择患者（例如：肿瘤负荷较低、老年患者及无法耐受化疗等患者）可以考虑一线抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗[9]。综上，对于HER2+/HR+复发转移乳腺癌一线首选化疗联合抗HER2靶向治疗，化疗结束后采用内分泌联合抗HER2靶向治疗进行维持。
内分泌治疗方案中，氟维司群作为一类雌激素受体下调剂，不仅可以与雌激素受体竞争性结合，亲和力与雌二醇相似，还可以阻滞受体，抑制雌激素的结合并激发受体发生形态改变，降低ER浓度而杀死肿瘤细胞。既往的FIRST、FALCON研究证实，氟维司群一线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效优于AI，奠定了其作为激素受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗地位[10-11]。本例患者为HR+/HER2+乳腺癌，临床应用汉曲优®联合化疗，化疗结束后，联合氟维司群内分泌维持治疗安全有效。
烟台毓璜顶医院肿瘤内科主任
山东省医师协会化疗专业委员会副主任委员
山东省医学会姑息治疗委员会副主任委员
山东省抗癌协会胃肠肿瘤委员会副主任委员
山东省抗癌协会生物治疗委员会副主任委员
山东省老年肿瘤协会副主任委员
烟台市医学会肿瘤姑息治疗委员会主任委员
烟台市医学会化疗专业委员会副主任委员
1、晚期转移性乳腺癌患者，临床上约有38%患者出现转移灶和原发灶受体状况不一致的情况，此病例提示我们对新出现的转移及治疗过程出现病情进展的患者，重新进行活检，以明确ER/PR及HER2状态是否发生改变，具有重要意义。
乳腺癌在生物学上具有高度异质性，ER、PR和HER2受体的表达情况是乳腺癌分子分型的基础，也是治疗方案及影响和预测预后的重要因素。然而在临床治疗中发现，约有38%患者出现转移灶和原发灶的受体状况不一致的情况。
有研究显示，在新辅助或辅助治疗后，初次活检和二次活检之间的 HER2 不一致率达到20.7%，且与HER2靶向治疗显著相关[12]。除此之外，WALTER V等[13] 对1982年至2018年间的541名转移性乳腺癌患者原发灶和转移灶的ER、PR、HER2受体状态进行回顾性分析。结果发现，ER前后不一致率为14%（p<0.001），PR前后不一致率为32%（p<0.001），HER2受体前后不一致率为15%（p=0.225）。HR由阳转阴的患者与始终阳性的患者，OS（总生存时间）显著变短（中位39.3月VS 56.2月，p=0.003）。由于受体表达的变化会影响后续的治疗方案，美国临床肿瘤学会（ASCO）专家组认为，当受体状态发生变化时，首先应该根据转移性癌灶的ER、PR和HER2状态来决定治疗。本研究中20%的患者调整了内分泌治疗方案，有14%的患者调整了HER2靶向治疗方案。
本病例中患者出现第一、二次复发转移的时候，PR、HER2受体状态分别发生改变。因此，该病例也提示我们对新出现的转移及治疗过程出现病情进展的患者，应重新进行活检，以明确ER/PR及HER2状态是否发生改变，确定新的治疗方案。
汉曲优®-曲妥珠单抗，与化疗及氟维司群联合用药，疗效显著，耐受性良好
为满足全球患者对高质量、可负担药物的需求，中国企业依照欧盟和中国生物类似药法规，历经10年自主研发出“中国籍”注射用曲妥珠单抗，2020年汉曲优®在欧盟及中国同步上市。根据汉曲优®Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似[14]。且曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南及CSCO-BC指南的用药推荐，指南指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用[7-9]。本案例中采用的曲妥珠单抗即为国产的曲妥珠单抗-汉曲优®，与化疗联合用药，疗效显著（患者达到PR），耐受性良好，化疗结束后与氟维司群联合维持治疗，安全有效。
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