编译：Riesling
[S2-01] 阴性切缘宽度探讨
早期乳癌患者保乳术后，阴性切缘宽度和再次切除与同侧乳腺肿瘤复发（ipsilateral breast tumour recurrence, IBTR）的关系研究，一项来自丹麦乳腺协作组11,900例乳癌患者的报道。
背景：保乳治疗是早期乳癌患者的重要治疗模式。很多接受保乳手术的患者可能会行再切除术以确保切缘阴性。近年来，保乳手术切缘问题成为瞩目焦点。究竟阴性切缘宽度达多少才足够一直是讨论的热点。2014年，外科肿瘤学会（SSO）和美国放射肿瘤学会（ASTRO）共同制定I／II期乳腺癌保乳手术切缘新指南指出采用“切缘无肿瘤累及”作为浸润性乳腺癌保乳手术切缘标准。而在临床实践中，切缘问题仍然没有定论。本研究的旨在探讨阴性切缘宽度与IBTR的关系，同时评估再次切除对IBTR的影响。
方法：研究共纳入了丹麦2000至2009年，11,900例接受保乳手术的单侧浸润性乳腺癌患者。所有的患者术后均接受全乳放疗，并依据丹麦乳腺癌协作组指南接受辅助化疗。
结果：中位随访时间4.9 年，术后5年和9年同侧乳房累积复发率分别为2.4%和5.9%。在切缘阴性患者中，评估阴性切缘宽度与同侧复发风险的关系，发现>0-1mm切缘、2-4mm切缘与≥5mm切缘没有统计学差异（>0-1 mm, HR＝1.54, 95%CI :0.81-2.93; 2-4mm, HR＝0.95, 95%CI : 0.56-1.62; ≥5 mm, HR＝1）。然而，切缘阳性的患者出现同侧复发的几率增加 2.5倍（HR＝2.51，95% CI： 1.02-6.23）。其他影响IBTR的因素有，年轻患者(HR＝3.10; 95% CI，1.89-5.10), 阳性LN> 4 个 (HR＝1.80; 95% CI，1.24-2.62), 再次切除 (HR＝1.53; 95% CI， 1.16-2.02)。辅助化疗 (HR＝0.45; 95% CI，0.33-0.61) 或局部加量放疗 (HR＝0.43; 95% CI，0.31-0.60)均可以降低IBTR；ER阳性患者辅助内分泌治疗也可以降低IBTR (HR＝0.35; 95% CI，0.25-0.49)。
1342例(11%)乳腺癌患者在术后2个月内接受了再次切除，20%的再次切除患者找到了残留病灶。再次切除物含有残留病灶的患者，IBTR风险更高，无论残留病灶为浸润性癌(HR＝2.97, 95% CI, 1.57-5.62)或DCIS(HR＝2.58, 95% CI,1.50-4.45)。而再次切除物中是否含有残留病灶不影响患者OS（p=0.96）。
结论：总体而言，术后患者IBTR率较低。切缘阳性患者IBTR风险增加2倍多。阴性切缘宽度与IBTR无相关性。再次切除物含有残留病灶的患者预示着更高的IBTR。
[S2-02] HR阳性乳癌
ABCSG-18研究辅助地诺单抗对患者DFS的影响。
背景：乳腺癌辅助内分泌治疗的主要副作用是治疗后的低雌激素环境导致骨质丢失，增加骨相关事件，特别是骨折风险显著增加。2015年10月发表在Lancet上的meta分析提示，早期乳癌患者辅助双膦酸盐治疗不仅可以增加骨密度，预防内分泌治疗引发的骨丢失，还能降低绝经后乳癌患者的复发风险，改善PFS和OS。ABCSG18研究主要观察地诺单抗对绝经后HR阳性乳腺癌患者并辅助芳香化酶抑制剂(AI)期间骨健康的保护作用。主要研究终点是首次发生骨折的时间，次要研究终点包括：基线到36个月的骨密度(BMD)改变；新发脊椎骨折的发生率；既往有骨折病史患者，地诺单抗对骨质恶化的改善；DFS和OS。
方法：ABCSG18是一个随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入3，425例绝经后乳癌患者，随机1:1接受地诺单抗（60mg，每6个月1次，共计约7剂治疗）或安慰剂治疗。使用地诺单抗组较对照安慰剂组能显著降低骨折的发生风险（HR=0.5, p<0.0001）；无论腰椎、全髋关节还有股骨颈都地诺单抗能有效的提高骨密度值；并能减少新发（和恶化已存在的）椎体骨折。截至2015年9月，研究者对两组患者的DFS进行了中期分析。OS和无骨折发生时间还在继续随访，相关结果将后续报道。
结果：中位随访时间4年，370例患者达到了DFS终点：其中安慰剂组370例患者进展；地诺单抗组203例进展，地诺单抗组能降低患者的复发风险（HR＝ 0.816），差异有边缘统计学意义(p=0.051)。进一步的分析提示，地诺单抗组5年的复发风险降低2.1%，其中肿瘤最大径>2cm患者(HR=0.66, p=0.016)，导管癌(HR=0.79, p=0.048)和ER，PR均阳性的患者(HR=0.75, p=0.013)更能从辅助地诺单抗中获益。
结论：绝经后HR阳性并接受辅助AI治疗的乳腺癌患者，辅助地诺单抗能改善患者的DFS，与辅助双膦酸盐带来的DFS获益相当。研究者推荐绝经后HR阳性并接受辅助AI治疗的乳腺癌患者应该同时接受辅助地诺单抗治疗。
[S2-03]CTC与乳腺癌预后
高复发风险乳癌患者辅助化疗结束2年后，仍能检测到外周血循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTC）的患者预后不良
背景：目前的研究已经证实CTC在早期和晚期乳腺癌患者中的预后作用。辅助化疗后CTC阳性的患者预后也较差，而辅助化疗结束后随访2年仍能检测到CTC的患者，预后如何呢？本研究旨在探讨辅助化疗结束后2年CTC的预后价值。
方法：SUCCESS A 研究是随机、开放、2X2析因设计的III期临床研究，入组了高复发风险乳癌患者（≥N0或T2–T4或病理分级3级或年龄≤ 35或激素受体阴性）。术后3周期FEC化疗后，序贯随机接受3周期多西他赛／3周期多西他赛联合吉西他滨。化疗结束后，患者再随机分配接受2年或5年唑来膦酸。采用强生公司CellSearch System计数CTC，CTC阳性的定义为：7.5ml外周血中有检测到≥ 1个 CTC。本研究仅纳入化疗基线和化疗结束后2年均进行过外周血CTC检测的患者。OS起点为化疗结束随访开始。
结果：3754例随的患者中，化疗基线和化疗结束2年后均进行CTC检测的患者共1103例(29.4 %)。化疗结束2年后CTC阳性的患者204例(18.5%). 中位随访时间为37 个月。多变量Cox回归分析显示，化疗结束2年后CTC阳性预示着更短的OS (HR＝3.95, 95% CI：2.13 – 7.32, p < 0.001)和DFS(HR＝2.28, 95% CI：1.48 – 3.50, p < 0.001)。多因素分析纳入包括化疗基线CTC状态，仍然提示化疗结束2年后CTC阳性是预后的独立危险因素，无论患者的激素受体和HER-2状态。依据患者两个时点的CTC状态将患者分为4组：1. 两次CTC均阴性的患者719例（65.2%）；2. 化疗基线CTC阴性，化疗结束2年后CTC阳性的患者157例(14.2%)；3. 化疗基线CTC阳性，化疗结束转阴的患者180例(16.3%)；4. 2次 CTC均阳性的患者47例(4.3%)。4组患者的OS和DFS均有显著性差异（p < 0.001；p < 0.001），其中，2次CTC均阳性的患者，预后最差。
结论：化疗结束2年后CTC阳性是预后的独立危险因素。本研究也提示，外周血CTC检测可能可以作为随访监测手段。
[S2-04] 三阴乳癌（TNBC）／Her2阳性乳癌：
随机II期临床研究GeparSixto的早期生存分析：添加卡铂的新辅助化疗对三阴（TNBC）／HER2阳性早期乳腺癌患者的生存影响
背景：GeparSixto和CALGB 40603两项均II期临床研究结果均提示标准新辅助治疗方案中添加卡铂化疗可显着增加三阴性乳腺癌（TNBC）患者的病理完全缓解率（pCR；ypT0 ypN0）。GeparSixto研究中，添加卡铂显著提高了TNBC患者pCR率，对照组vs.卡铂组(36.9 % vs. 53.2%, p=0.005); 而在HER2阳性患者中，两组的pCR率无显著差异（对照组vs.卡铂组：36.8 vs 32.8%）。生物标志物分析提示， BRCA突变或同源性重组缺陷（homologous recombination deficiency HRD）分数高的TNBC患者对卡铂应答更好。HRD高分数的TNBC患者pCR率为30%，与之相比，HRD分数低的患者pCR率为10%。然而，pCR率的提高能否转化为总生存的获益呢？在今年的ASBCS将报道GeparSixto研究的早期生存分析结果。
GeparSixto研究介绍：GeparSixto试验共纳入595例TNBC或HER2阳性患者，所有患者按周给予紫杉醇联合脂质体多柔比星新辅助化疗18周。新辅助方案中同时还添加了3种靶向药物，TNBC接受贝伐珠单抗直至手术；HER2阳性患者接受曲妥珠单抗（赫赛汀）和拉帕替尼（Tykerb）。按TNBC／HER2阳性进行分层，所有患者1:1随机接受卡铂（考虑到中期安全性分析的毒性问题，卡铂剂量由AUC2减少至AUC1.5）。主要研究终点为pCR率（ypT0 ypN0）。次要研究终点有：局部无复发生存期（LRRFS）；远处无复发生存期（DDFS）；无进展生存期（DFS）；总生存期（OS）。
结果：入组的595例患者中，588例最终接受治疗：卡铂组295例，对照组293例。截至目前共随访28个月，82例患者复发。具体的生存数据将在会议上详细报道。
结论：虽然，目前的数据还不能确定患者能否从卡铂治疗中获得生存获益，但在TNBC患者中，高的pCR率预示着更好的DFS和OS。
[S2-05] 三阴乳癌（TNBC）
CALGB40603试验的生存数据（EFS，OS）报道
背景：CALGB40603试验为在Ⅱ-Ⅲ期TNBC患者三阴性乳腺癌新辅助标准方案（紫杉醇周疗，12cycle序贯剂量密集多柔比星+环磷酰胺，4cycle）基础上联合卡铂和/或贝伐珠单抗，研究的目的是确定增加卡铂和／或贝伐珠单抗到标准术前化疗能否增加乳腺和腋窝淋巴结的病理完全缓解率（pCR率）。该II期研究纳入了443例可手术的、2级或者3级TNBC患者，被随机分为标准新辅助化疗，标准新辅助化疗+卡铂，标准新辅助化疗+贝伐珠单抗和标准新辅助化疗+卡铂+贝伐珠单抗四组。手术治疗是在新辅助治疗完成四到八周后进行。今年ASCO会议上的更新报道结果提示，相比未接受卡铂治疗的患者，联合卡铂治疗可以提高患者乳腺pCR率（46%→60%）和乳腺和腋窝LN的pCR率(41%→54%);联合贝伐珠单抗也同样提高乳腺pCR率（48%→59%）、乳腺和腋窝LN的pCR率(44%→52%)。本次会议主要报道该研究的次要研究终点：EFS和OS。
方法：EFS计算为从患者随机入组到同侧乳腺复发或区域淋巴结转移或远处转移或死亡；OS计算为从患者随机入组到任何原因导致的死亡。删失数据以最后一次临床评估为截点。
结果：研究共入组443例患者，中位随访时间为39个月（Range：28-66个月）。复发的患者共110例，死亡患者77例。3年的无复发生存率和3年总生存率分别为74.1%和83.2%。新辅助化疗后达到pCR的患者，3年的无复发生存率高于未到pCR患者（84.8%vs.61.8%）。表1总结了相比于未达到pCR的患者，pCR患者的复发和死亡风险，所有的P值均<0.0001。
新辅助化疗联合卡铂的患者相比于未接受卡铂的患者，3年的无复发生存率（76.5%vs.71.6%）和3年总生存率（81.9%vs.84.6%）均有提高。新辅助化疗联合贝伐珠单抗的患者相比于未接受贝伐珠单抗的患者，3年的无复发生存率（75.5%vs.72.9%）和3年总生存率（85.5%vs.80.9%）也均有提高。表2总结了接受卡铂或贝伐珠单抗患者的复发和死亡风险。
结论：TNBC新辅助化疗后取得pCR的患者，癌症复发风险更低，预后更好，这与既往的研究报道相似。本研究虽然表明使用卡铂和／或贝伐珠单抗会增加pCR率，但目前仍不足明确添加卡铂和／或贝伐珠单抗可否减轻患者的复发风险，延长生存。术后的继续随访将明确患者能否在生存上获益。
[S2-07] ER阳性乳癌
BOLERO-2试验血浆cf-DNA测序分析揭示高的ESR1突变率：探索性分析ESR1突变对内分泌治疗的预测和预后作用。
背景：ESR1基因Y537S，D538G突变位点位于ERα受体蛋白的配体结合结构域（ligand-binding domain, LBD）编码区内，该突变会促使雌激素受体持续性激活，因此即便在没有雌激素刺激的情况下依旧可以启动后续的信号通路，促进肿瘤细胞的生长和增殖。乳腺癌组织移植小鼠的动物实验中还发现，表达这种突变雌激素受体的细胞对于雌激素拮抗剂的反应性较低。研究报道，约10%的乳癌患者有ESR1基因突变。近年来，液体活检成为研究的热点，可利用外周血游离DNA（cfDNA）替代原发肿瘤进行基因测序。本 研究假设可以利用外周血cfDNA进行ESR1基因检测，基线ESR1基因突变可能可以预测晚期乳癌患者对依西美坦和／或依维莫司疗效。
方法：BOLERO-2试验入组了绝经后ER+/HER2–、非甾体类芳香化酶抑制剂(NSAI)治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者。560例患者采集了入组基线的外周血标本，采用微滴式数字PCR（droplet digital PCR）检测ESR1基因Y537S和D538G两个位点的突变。分析ESR1基因不同突变状态患者的PFS和OS。
结果：541例患者成功检测了ESR1基因，其中ESR1基因突变的患者156例（仅D538G突变患者84例，仅Y537S突变患者42例，双突变患者30例）。研究者同时检测了302个肿瘤组织标本(244个原发肿瘤标本，57个转移灶)，仅发现4例D538G(1.3%)突变和1例Y537S(0.3%)突变。如表1所示，相比于ESR1野生型患者，D538G和Y537S突变患者预后更差。
然而两个突变亚型患者接受依西美坦治疗的PFS不同，相比于野生型患者，D538G突变患者的PFS更短（HR＝1.44，95%CI,1.04-1.99），而Y537S突变患者无差别（HR＝0.92，95%CI, 0.44-1.93）。同时依西美坦（EXE）和依维莫司（EXE/EVE）组患者，D538G突变型与野生型患者PFS无差别，Y537S突变型患者较野生型患者PFS更短。表2总结了EXE和EXE/EVE组，不同ESR1基因状态PFS的比较。
结论：在绝经后ER+，NSAI治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者，外周血cfDNA检测发现较高的ESR1基因突变率。本研究仅检测了D538G和Y537S突变位点，而这两种突变类型仅占ESR1突变亚型的50-60%，实际上，ER+ MBC患者ESR1突变率可能更高。拥有这两种突变亚型的乳腺癌可能预示着更强的侵袭性。此外，本研究结果还提示，两种突变亚型对EXE和EVE可能有不同的疗效，有待后续更深一步的研究。
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