作为最近两年的明星药物，ADC药物以同时兼具传统化疗药物高效细胞毒性与靶向药物特异靶向的特点，为HER2阳性晚期乳腺癌，乃至HER2低表达人群及多瘤种诊疗开拓了崭新的境界，呈现了“旧东西新组合”带来的惊艳数据。【肿瘤资讯】特别邀请到中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任金锋教授担任会议主席，并邀请复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科杨犇龙教授、大连医科大学附属第二医院乳腺外科王嘉教授就新一代ADC药物DS-8201作用机制和临床研究带来了两场精彩报告暨公开课解读。来自浙江大学附属第一医院乳腺疾病诊治中心傅佩芬教授、中国医科大学附属第一医院肿瘤内科石晶教授、复旦大学附属华山医院甲乳外科金贻婷教授担任讨论嘉宾。
新一代ADC药物，“生物导弹”的武装升级——DS-8201作用机制解密
传统化疗药物具有明显局限性，如缺乏肿瘤特异性，治疗窗较窄，且呈剂量依赖性细胞毒性，而靶向药物虽具备了肿瘤特异性，但缺乏较强的细胞毒性，易发生耐药。为同时克服传统化疗及靶向治疗的局限，ADC药物应运而生。杨犇龙教授剖析道，ADC药物由单克隆抗体、连接子和载荷三部分组成，其独特的药物结构使ADC药物可实现靶向杀伤，带来更广的治疗窗口。相对于其他ADC药物保持使用微管蛋白抑制剂类载药和不可裂解的连接子，DS-8201作为新一代抗HER2-ADC药物，具有全新类型载药拓扑异构酶I抑制剂，可避免与传统化疗药物的交叉耐药，效能载药更高。而其肿瘤特异性裂解的连接子，在循环中更稳定，可有效降低系统毒性，并且具有更高的DAR和旁观者效应。目前仅有DS-8201在HER2低表达乳腺癌中展示出旁观者效应带来的临床疗效。DESTINY-Breast01研究显示，在中位6线的晚期HER2阳性乳腺癌中, DS-8201取得了高达61%的客观缓解率（ORR）和19.4个月的无进展生存期（PFS）。作为新药研发热点，目前多个ADC药物的临床试验正在国内进行，但由于ADC药物结构的复杂性，我们还有非常长的道路要走，也非常期待有好的药物能够早日进入临床，为更多的乳腺癌患者造福。
多线拓展，HER2阳性乳腺癌中ADC药物临床研究解读
对于HER2阳性晚期乳腺癌，2021版美国NCCN指南以及我国CSCO乳腺癌诊疗指南，一线治疗均首选推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗，二线治疗国内可选吡咯替尼+卡培他滨，国外NCCN指南首选T-DM1。而目前一线治疗的中位PFS约为18个月，二线治疗为6~12个月。如何提升HER2+晚期乳腺癌的预后，获得更好的解决方案？王嘉教授带来了ADC药物相关研究数据，很好地回答了上述疑问。在平均二线的EMILIA研究中，ADC药物T-DM1的中位PFS为9.6个月，ORR为30.8%；而新一代ADC药物DS-8201在平均六线的DESTINY-Breast01研究中取得了令人惊艳的19.4个月的中位PFS及61.4%的ORR。更难能可贵的是DESTINY-Breast01研究还允许稳定经治的脑转移患者入组，在亚组分析中，脑转移亚组中DS-8201的中位缓解持续时间达到了16.9个月。而在HER2低表达乳腺癌中，帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等药物均尝试失败，目前尚无针对HER2低表达乳腺癌的标准治疗方案。但在DS-8201-A-J101研究中，DS-8201利用旁观者效应、高药物抗体比等机制，取得了初步有效的结果。基于DS-8201的优异疗效，研究者们对其在辅助及新辅助治疗中的应用也给予了厚望。ADC药物T-DM1应用于non-pCR患者术后辅助治疗，可降低50%的复发风险，新一代ADC药物DS-8201将通过DESTINY-Breast05研究进行进一步探索高危人群的辅助治疗，让我们拭目以待。
热点讨论精彩纷呈
1.您如何看待DESTINY-Breast01研究，哪些数据最吸引您，背后的原因是什么？
石晶教授：DS-8201最为亮眼的数据毋庸置疑是平均六线治疗的中位PFS数据，但我最为关注的是DS-8201对脑转移患者的治疗效果，其对脑转移患者治疗的有效性令我非常重视。当然，未来还需要更大样本量的研究或在更多临床实践中证实其有效性，方能令人更为信服。
金贻婷教授：作为一名外科医生，我与内科医生的关注点有所不同，我的关注点不在晚期多线的治疗，而更关注于前线治疗，即DS-8201在新辅助和辅助治疗领域的治疗效果，以及其在HER2低表达人群中的表现。由于HER2低表达人群对传统的抗HER2 治疗敏感性并不高，或者说容易在后续治疗中产生耐药，而DS-8201却可以在分子机制上很好地解决这一问题。
杨犇龙教授：我个人认为，DS-2801数据最大的亮点并不在于其对多少线的人群有效，而在于DS-8201在甚至没有一个标准治疗组的情况下，仅凭借一项单臂研究能够在欧美获批上市，足以可见其研究数据有多么的亮眼！
2.基于目前数据，DS-8201需要哪些疗效数据才能确立二线标准治疗地位？
石晶教授：在国外DS-8201可能只需与T-DM1进行对比，但在国内还需要与小分子TKI药物进行PK。在拥有诸多靶向药物的今天，尽管各类药物的PFS都很长，但如何排兵布阵却是临床需要考虑的问题。既往抗HER2治疗，使用赫帕双靶、TKI类药物，都是将HER2当做驱动基因进行考虑，抑制驱动便抑制了肿瘤生长。如今ADC药物作为一个“快递”，将HER2靶点作为一个导航系统，一方面靶向驱动基因，另一方面将小分子细胞毒药物导入肿瘤细胞，其能否满足延长OS的目标，拭目以待。对于二线标准地位的确定，并非像既往那样仅需将其与T-DM1进行PFS的PK，其中尚有很多理念问题需要思考。
金贻婷教授：DS-8201除了可以特异性靶向HER2位点进行抗HER2治疗，还能将小分子化疗药物导入肿瘤细胞，并对HER2低表达的周围肿瘤细胞产生旁观者效应，因而我认为DS-8201不仅在后线治疗中有用，在前线治疗中亦能发挥作用。但就目标人群而言，DS-8201应该着重于高危人群，新辅助治疗后non-pCR的人群。
杨犇龙教授：在DS-8201亮眼数据的背后，我不禁思考，既然对于经过多线治疗的患者能够获得如此好的PFS，那么将其提前应用后，是否会拥有更好的PFS？此后再用一些老药，如二线用妥妥双靶，或T-DM1，或TKI，是否依然有效？如果没有疗效，那么是否有可能以牺牲OS或维持OS不变的情况下拉长某一线的PFS，而这对于患者而言整体获益可能更低。我非常期待现在进行的一系列研究能将DS-8201往一、二线进行推移，包括后续在真实世界研究中的数据，以告知我们能否将DS-8201往前线推移。目前在HER2阳性脑转移患者中并没有看到太多相关数据，也未与TKI药物进行头对头比较，而多是与T-DM1进行比较。DS-8201与图卡替尼相比，是否有更好的数据呢？对此，我非常好奇和期待。
傅佩芬教授：一般而言，新药研究的顺序多从晚期开始，而后推进至前线研究中，知识在一点点积累，数据也在一点点强化。以CDK4/6抑制剂为例，在前期我们多关注先用单药还是先用联合，而后在头对头数据公布后才有准确的应用策略。但这只是普通药物的一般规律，对于作用机制存在重大不同的ADC药物而言，可能还需要验证这样的规律是否适用。
靶向药物和细胞毒药物是乳腺癌治疗五大拳头武器中两个较大的拳头，如果两个药物进行叠加，或可产生珠联璧合的效果，即1+1＞2的效果。基于DS-8201在晚期后线治疗中的惊艳表现，我们医生对于DS-8201在新辅助治疗，甚至辅助治疗都给予了期望，期待未来DS-8201能够成为HER2阳性乳腺癌患者的治疗武器。
金锋教授：关于药物的排兵布阵是我们需要思考的问题，但思考归思考，终究要以数据来说话，“与时俱进”非常重要。作为外科医生，我们总是希望可以将治疗往前推，以更早的解决问题，但一定要有数据的支持。我们对于DS-8201寄予诸多厚望，是因为这一产品极为惊艳，我们希望能够将它很好的用于临床。
3.新一代ADC药物实现了疗效的进步，DS-8201进一步实现了跨瘤种治疗，您认为这背后的原因是什么？在机制上的哪一个优势最重要？
石晶教授：DS-8201之所以能够实现跨瘤种的治疗，我个人认为在于其背后完全不同的作用机制。既往将HER2当成驱动基因，治疗目的在于抗驱动，而DS-8201的成功则意味着HER2导流系统或快递系统思路的成熟，而这将意味着未来会有无数个ADC药物研发上市。既往认为乘客基因的表达没有意义，必须是驱动基因才有意义。倘若靶向特异性很容易做到，借由乘客基因导致的高蛋白表达，理论上也可以将化疗药物导入，而这必将导致治疗药物的爆发。
傅佩芬教授：新一代ADC药物DS-8201不仅在HER2阳性乳腺癌上数据惊艳，对于HER2低表达人群亦有效。而这一针对乳腺癌的药物，其实还实现了跨瘤种的治疗。我们非常期待肿瘤患者今后会拥有更多的治疗手段，尤其ADC药物加入后，将会改变多个瘤种的肿瘤患者的最终疗效。
金锋教授：ADC药物之所以能够取得如此疗效，关键在于其生产工艺。仔细分析就会发现无论是A、D，还是C，都是旧东西，但旧东西新组合却呈现了非常惊艳的效果。在这种组合中，工艺是关键，尤其是连接物。切勿以为连接物连接谁都能连上，既往的ADC药物基本多以抗微管类药物为主，但DS-8201对拓扑异构酶1抑制剂的连接实属不易。或许在不久的将来又有新的药物出现，但我们希望能够有好的研究数据支撑，以便让好的产品更好地解救肿瘤患者。
专家介绍
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 副主任医师
肿瘤学博士，师从吴炅教授，CBCS指南巡讲团成员。
擅长乳腺良恶性肿瘤的手术治疗，曾获CACA会议中青年论文一等奖、CBCS乳腺肿瘤菁英赛辩论总冠军、青年医师演讲赛全国总冠军等。
医学博士，博士后
大连医科大学附属第二医院乳腺外科 副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委会委员
中国妇幼保健协会青委会委员
中国医药教育协会乳腺病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员
中国康复医学会修复重建外科专业委员会美容外科分会委员
JCO中文版青年编委
全球卫生部后备人才库
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员
大连市“青年才俊”
浙江大学附属第一医院乳腺疾病诊治中心主任
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
从事肿瘤内科专业18年，专注于乳腺癌的基础及临床研究
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会乳腺肿瘤青年学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医学与大数据管理专业委员会副主委
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会常委理事
复旦大学附属华山医院甲乳外科 副教授，博士
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中华医学会乳腺肿瘤学组青委
中国整形美容协会乳房修复与再造专委会委员
长江学术带乳腺联盟常委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青委副主委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海市医学会乳腺学组委员
上海市抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员
上海市中医药学会乳腺病专业委员会委员
长江学术带乳腺联盟常务委员
承担国家自然科学基金及省部级课题3项
排版编辑：Tina
苏公网安备32059002004080号
