医院：中国医科大学附属第一医院
中国医科大学附属一院肿瘤内科 主治医师/讲师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 翻译小组成员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会辽宁分委会 委员
北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会 委员
主持国家自然科学基金青年项目一项,校课题一项
研究成果多次在JSMO、CSCO、CGCC等大会作壁报交流，获第十五届全国胃癌学术会议优秀壁报
首届全国高校（医学类）微课教学比赛“教学风采奖”
胃癌预后不良，晚期治疗局面困窘
胃癌是全世界范围内发病率及死亡率最高的肿瘤之一。全球每年新发胃癌患者中，我国的新发胃癌病人约占43.9%，属于胃癌的“重灾区”[1]，而晚期转移性胃癌的5年生存率更是不足10%[2]。我国胃癌早诊率低，多数患者确诊即晚期，化疗药物疗效已达瓶颈，亟待探索并深耕新靶点。十年来，靶向治疗研发屡遭失败，进展缓慢。
ToGA开启靶向HER2时代，携手免疫治疗谱新章
2010年，ToGA研究结果重磅公布，与标准化疗（顺铂＋氟尿嘧啶）相比，曲妥珠单抗联合标准化疗可使进展期胃癌患者的总生存期（Overall survival，OS）延长（13.8个月vs.11.2个月，P ＝0.0046）。其中，HER2高表达亚组生存期达16个月之久[3]。具有里程碑意义的ToGA研究奠定了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性胃癌的一线治疗地位，开启了胃癌靶向治疗的新纪元。此后，德国的多中心观察性研究——HerMES，2019年ASCO公布的中国多中心真实世界登记研究—EVIDENCE等均印证了曲妥珠单抗对HER2阳性胃癌的一线疗效。
此前，临床前研究表明曲妥珠单抗和PD-1抑制剂的组合具有协同活性[4]，可激活小鼠模型中的T细胞活性并增强抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCC）。意料之中，PD-1抑制剂与靶向化疗在HER2阳性胃癌一线舞台碰撞出了新火花。2020年的ASCO摘要报道了III期临床研究Keynonte-811的中期分析结果，在264例随机入组患者中，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的ORR显著获益（74% vs.52%），完全缓解率分别为11%和3.1%。基于此，FDA加速获批了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗（含氟尿嘧啶和铂类）用于HER2阳性不可切除局部晚期/转移性胃及胃食管交界处（G/GEJ）癌一线治疗。该方案的获批可能意味着免疫治疗联合曲妥珠单抗+化疗的三联方案改写HER2阳性胃癌一线治疗的临床指南。至此，靶向HER2在晚期胃癌一线治疗领域深入人心，与免疫治疗强强联合。曲妥珠单抗更是坐稳胃癌靶向HER2的“第一把交椅”，亦是其他抗HER2靶向药物的“选秀模板”。
HER2阳性胃癌如此多娇，引无数抗HER2药物竞折腰。令人叹惋的是，抗HER2胃癌一线治疗的“高光时刻”却未能在后曲妥珠时代中成功延续。首先，曲妥珠单抗在跨线治疗的探索中出师不利，光环散去。Ⅱ期WJOG7112G（TACT）研究结果显示，入组91例铂类和氟尿嘧啶类联合曲妥珠单抗治疗进展的患者，二线随机接受紫杉醇联合曲妥珠单抗对比紫杉醇单药治疗，两组PFS及OS比较差异均无统计学意义（PFS：3.7个月vs 3.2个月;HR,0.91 P =0.33；OS：10.0个月vs 10.0个月;HR,1.2 P =0.20）。后续探索性研究发现，约69%的患者在一线治疗进展后HER2扩增丢失，可能是导致曲妥珠单抗跨线治疗失败的主要原因[5]。这一结果提示，鉴于胃癌的高度异质性以及HER2驱动作用随抗HER2治疗的动态演变，曲妥珠单抗的跨线治疗尚不能“以不变应万变”，进展后再次明确HER2状态是筛选跨线治疗潜在获益人群的前提。除曲妥珠单抗之外，其他在HER2阳性乳腺癌治疗中获得成功的药物在胃癌治疗中均以失败告终，包括拉帕替尼（二线TyTAN、一线LOGiC研究）[6, 7]、抗体药物偶联物TDM1（二线GASTBY研究）[8]以及帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗（一线JACOB研究）[9]，新秀陆续接棒失利，青黄不接，靶向HER2治疗亟待破局。
表1. HER2阳性胃癌靶向治疗的临床研究探索 (高亮为目前得到阳性结果的试验)
后线逢生，ADC类药物填补治疗空白
近年来，抗HER2的新型抗体-药物偶连物（ADC）发展如火如荼、捷报频传。给HER2阳性胃癌的后线治疗注入了一针强心剂。
Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）是通过一种4肽连接子将靶向HER2的人源化曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶1抑制剂衍生物（DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒药物至癌细胞内的ADC偶联药物[10]。多中心、II期开放标签研究DESTINY-Gastric01，评估了DS-8201用于至少经两种治疗进展的HER2表达晚期胃癌患者的疗效和安全性。2020年6月，《NEJM》刊登的结果显示，DS-8201组与化疗组的中位ORR分别为43%和12%，中位OS分别为12.5个月和8.4个月（HR=0.59，P = 0.01）[11]。基于DESTINY-Gastric01如此惊艳的数据，DS-8201已先后在日本和美国获得HER2阳性胃癌的适应证，而DS-8201在中国的桥接试验也即将开展，我们期待DS-8201给中国的HER2阳性胃癌患者带来新希望。
图1. DESTINY-Gastric01研究中，与化疗组相比，DS-8201组ORR和OS显著获益
无独有偶，我国自主研发的RC48-ADC抗体[12]也在中国HER2阳性胃癌患者的后线治疗中初露锋芒。2020年，ASCO大会壁报展示了由北京肿瘤医院沈琳教授牵头的Ⅱ期多中心C008的研究结果，RC48-ADC用于既往已接受过≥2线治疗的HER2中高表达（IHC 2+或3+）的局晚或晚期胃癌，客观缓解率为24.4%，中位PFS为4.1个月，中位OS可达7.6个月[13]。值得关注的是，这些结果已经与既往研究中二线治疗数据接近。
图2. RC48-ADC治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌II期临床研究结果
此外，两种ADC类药物的研究亚组分析结果均显示，它们对HER2中高表达（IHC 2+或3+）患者均有良好疗效。这可能与ADC的药物机制相关，连接子更容易裂解释放毒素，其具有更高的膜通透性，可产生旁观者效应，增强对临近非HER2阳性肿瘤细胞和免疫抑制细胞的杀伤。此外，两种ADC药物的获益人群甚至包括HER2低表达（IHC2+/FISH-）患者,扩大了获益人群的范围。综上所述，破局晚期HER2阳性胃癌治疗困境，ADC类药物被给予厚望。
而之前试水失败的T-DM1，因其连接子的不可裂解属性，小分子毒素进入肿瘤细胞并将其杀伤后，穿越细胞膜的能力差，不能杀伤周围的肿瘤细胞，因此在异质性较强的HER2阳性胃癌战场折戟沉沙。从机制上讲，T-DM1更适合HER2表达相对均一或高表达的肿瘤。而RC48-ADC和DS-8201的旁观者效应使他们在HER2低表达瘤种中依旧可以驰骋沙场[14]。
表2. 三类HER2 ADC药物的特性对比
胃来可期，靶向HER2治疗柳暗花明
ADC药物在HER2阳性胃癌后线治疗异军突起，而正在进行中的抗HER2 ADC药物仍摩拳擦掌，如ZW25、ARX788等[15, 16]，I期研究结果令人振奋，安全性可耐受，II/III期结果是否可延续DS-8201和RC48-ADC的故事，我们拭目以待。新型靶向药物在后线的单用，仍不能满足抗HER治疗的临床需求。II期DESTINY-Gastric02和III期Gastric04已开始跨向二线的探索；I期研究Gastric03则在一线尝试联合化疗、免疫治疗等方案[17]；最近，DESTINY-Gastric05研究也已计划布局了DS-8201一线联合免疫化疗的新方向，ADC能否一步一个脚印向前冲击，甚至挑战曲妥珠单抗的一线江湖地位，提高HER2阳性胃癌一线疗效，值得所有人的期待！而无论单用或联合，药物安全性问题仍不可忽略，DS-8201较高的间质性肺炎发生仍需密切监测[18]，而该种不良反应可能成为DS-8201进一步联合放疗或免疫治疗的阻碍。
在精准医学的时代背景下，晚期胃癌的个体化治疗仍在路上。山穷水复疑无路，柳暗花明又一村。下一个十年，伴随着新靶点的发掘与转化研究的深入，我们期待追赶肺癌、乳腺癌的靶向治疗精耕细作的格局，再铸利剑，为晚期胃癌患者重燃希望！
[1] F Bray, J Ferlay, I Soerjomataram, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): 394-424.
[2] L Yang, R Zheng, N Wang, et al. Incidence and mortality of stomach cancer in China, 2014. Chin J Cancer Res, 2018. 30(3): 291-98.
[3] Y J Bang, E Van Cutsem, A Feyereislova, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2010. 376(9742): 687-97.
[4] I Melero, D M Berman, M A Aznar, et al. Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combat cancer. Nat Rev Cancer, 2015. 15(8): 457-72.
[5] A Makiyama, Y Sukawa, T Kashiwada, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol, 2020. 38(17): 1919-27.
[6] T Satoh, R H Xu, H C Chung, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol, 2014. 32(19): 2039-49.
[7] J R Hecht, Y J Bang, S K Qin, et al. Lapatinib in Combination With Capecitabine Plus Oxaliplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced or Metastatic Gastric, Esophageal, or Gastroesophageal Adenocarcinoma: TRIO-013/LOGiC--A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol, 2016. 34(5): 443-51.
[8] P C Thuss-Patience, M A Shah, A Ohtsu, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol, 2017. 18(5): 640-53.
[9] J Tabernero, P M Hoff, L Shen, et al. Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2018. 19(10): 1372-84.
[10] Trastuzumab Deruxtecan Targets HER2+ Cancers. Cancer Discov, 2018. 8(8): OF5.
[11] K Shitara, Y J Bang, S Iwasa, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med, 2020. 382(25): 2419-30.
[12] X Yao, J Jiang, X Wang, et al. A novel humanized anti-HER2 antibody conjugated with MMAE exerts potent anti-tumor activity. Breast Cancer Res Treat, 2015. 153(1): 123-33.
[13] Z Peng, T Liu, J Wei, et al. A phase II study of efficacy and safety of RC48-ADC in patients with locally advanced or metastatic HER2-overexpressing gastric or gastroesophageal junction cancers. Journal of Clinical Oncology, 2020. 38(15_suppl): 4560-60.
[14] Y Ogitani, T Aida, K Hagihara, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res, 2016. 22(20): 5097-108.
[15] ZW25 Effective in HER2-Positive Cancers. Cancer Discov, 2019. 9(1): 8.
[16] M Barok, V Le Joncour, A Martins, et al. ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate, shows anti-tumor effects in preclinical models of trastuzumab emtansine-resistant HER2-positive breast cancer and gastric cancer. Cancer Lett, 2020. 473: 156-63.
[17] M Aoki, S Iwasa, and N Boku. Trastuzumab deruxtecan for the treatment of HER2-positive advanced gastric cancer: a clinical perspective. Gastric Cancer, 2021. 24(3): 567-76.
[18] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, et al. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版). 中华肿瘤杂志, 2021. 43(01): 78-91.
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