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第三代EGFR-TKI耐药机制概览

11月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

了解EGFR-TKI耐药机制对确定后续治疗的个体化策略至关重要。在出现耐药时重复进行肿瘤组织活检可提供广泛的分析可能性，例如鉴定其他体细胞肿瘤基因组变化、明确肿瘤组织学类型以及量化细胞表面的蛋白质表达水平。通过这种方法，可在大约50%的奥希替尼治疗进展患者中检测到耐药机制。通过液体活检检测血浆中的ctDNA，可以发现作为靶向治疗耐药机制的获得性基因组改变。然而，液体活检有几个局限性，例如存在无ctDNA脱落的肿瘤、无法检测HER2和MET等靶点的蛋白过表达以及无法检测组织学转化。因此，当ctDNA检测未能检出任何基因组改变时，其结果的可靠性需要审慎评估。现代ctDNA技术如今可以通过多种方法（如非整倍体的存在、变异等位基因频率以及典型变异的存在）来确定血液样本中肿瘤细胞DNA的比例（肿瘤分数）。对于液体活检中肿瘤分数较高的患者，其阴性结果具有良好的阴性预测值，从而减少了为确定可用靶点而重复进行组织活检的需求。一些使用表观基因组ctDNA分析技术的方法或许也能通过液体活检检测出小细胞转化。

靶向治疗的耐药机制通常在于，特定通路因靶向（EGFR继发性改变）或脱靶改变而重新激活。非基因组的耐药性获得可能通过表观遗传修饰（例如组织学转化）引起的转录组改变而发生。

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获得性靶向基因组改变

EGFR的继发性突变是EGFR-TKI耐药的常见机制。第一代和第二代EGFR-TKI最常见的耐药机制是获得性T790M突变，这种突变发生在超过50%的患者中，它会增加EGFR对ATP的亲和力并降低TKI的结合能力。奥希替尼的耐药性可能继发于几种点突变，例如C797（C797S和C797G）、G724S、L718（L718Q和L718V）和L792（L792F和L792H）。C797S突变最常见，因为奥希替尼正是与C797残基形成共价键。EGFR野生型等位基因的扩增也是耐药机制之一，它能导致EGFR信号通路在EGFR-TKI存在的情况下仍然增强。

获得性脱靶基因组改变

MET扩增是奥希替尼单药治疗最常见的耐药机制，若考虑基因扩增，其发生率约占15%的病例，若考虑免疫组织化学（IHC）检测的MET过表达，则高达34%。文献报道的其他各种导致奥希替尼耐药的基因组改变发生率低于5%，包括HER2、HER3或KRAS的扩增；BRAF(V600E)、KRAS或PIK3CA的激活突变；以及ALK、RET或BRAF融合。在MET扩增检测中，金标准是基于组织活检的荧光原位杂交（FISH）。基于液体活检的新一代测序（NGS）也能检测到MET扩增，尤其是在高局灶性扩增的情况下，如INSIGHT-2试验所示，在该试验中，38%经组织活检FISH检测出MET扩增的患者，在液体活检NGS中也检测到了MET扩增。这些在液体活检NGS中检测到MET扩增的患者大多为局灶性MET扩增，且基因拷贝数较高。

耐药机制可能因联合治疗策略而异。基于ctDNA分析，双抗类药物联合EGFR-TKI治疗的获得继发性EGFR突变和MET扩增的频率低于奥希替尼治疗组。在FLAURA2研究中，奥希替尼单药组与奥希替尼联合化疗组在耐药机制模式上没有大的差异。

组织学类型的转化

在接受EGFR-TKI治疗后病情进展的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，10%–15%会出现组织学转化，其中大部分为小细胞癌形态。有观点认为，使用第三代TKI时小细胞转化的发生率更高。有证据表明，特定的基因组改变，例如RB1或TP53的失活，可能与小细胞转化有关。除基因组改变之外，多组学分析表明，小细胞转化主要由通过表观遗传重编程引发的转录变化所驱动，这种变化可能在特定的基因组背景下更易发生，包括3p染色体的丢失以及可能的TP53和RB1基因沉默。鳞状细胞转化是另一种罕见的组织学转化，也与显著的基因组改变相关，例如获得性PIK3CA突变、3号染色体q臂扩增或FGF扩增。

药物耐受持久细胞

最近的研究强调了EGFR突变NSCLC患者中存在药物耐受持久细胞（drug-tolerant persister cells），其特征是细胞周期活性和分裂减少，以及在致命性治疗中存活的能力。这些细胞能够在靶向治疗中存活，从而导致疾病复发和进展。有证据表明，表观遗传机制在这些细胞的适应性中起着至关重要的作用，使它们能够耐受治疗压力。此外，研究也已证明肿瘤微环境（TME）在药物持久细胞的出现和促进中发挥作用，例如肿瘤相关成纤维细胞。了解表观遗传机制和TME之间的相互作用对于开发新的治疗策略至关重要。

参考文献

Maxime Borgeaud, Timothée Olivier, Jair Bar, et al. Personalized care for patients with EGFR-mutant nonsmall cell lung cancer: Navigating early to advanced disease management. CA: A Cancer Journal for Clinicians. https://doi.org/10.3322/caac.70024

审批编号：CN-170832

过期日期：2026-02-03

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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