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EGFR突变非小细胞肺癌的分类、基因组图谱与免疫微环境

11月11日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

EGFR基因突变彻底改变了肺癌的治疗格局,并推动了EGFR-TKI的开发。本文总结EGFR突变的分类、基因组图谱及肿瘤免疫微环境特性[1]

EGFR突变的分类

学术界已提出多种针对EGFR突变的分类方法,依据通常是突变对EGFR-TKI的敏感性。其中,MD安德森癌症中心提出的分类体系较为全面。该分类体系依据不同突变对EGFR激酶结构域的结构影响及其相关敏感性,将突变分为四大类:经典样突变、P环与αC螺旋压缩(PACC)突变、20号外显子插入(ex20ins)突变和T790M样突变。这四类突变对激酶结构域的三磷酸腺苷(ATP)结合口袋产生的影响各不相同。经典样突变:远离ATP结合口袋,不影响TKI的结合,如ex19del、L858R和L861Q。PACC突变:导致EGFR蛋白P环与αC螺旋之间区域压缩的突变,从而改变ATP结合口袋的构象,如G719X和S768I。T790M突变:是一种公认的“守门人”耐药突变,它会阻碍第一代和第二代EGFR-TKI与ATP口袋的结合。这种基于结构的分类方法,可能有助于根据对罕见EGFR突变结构影响的预测来选择治疗方案。

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EGFR突变NSCLC的基因组图谱

从分子生物学角度,EGFR突变与吸烟相关肺腺癌是两种不同的疾病。EGFR突变肿瘤细胞高度依赖EGFR信号通路,对EGFR抑制剂极为敏感。在初诊时,激活型EGFR突变通常与其他致癌驱动突变(如KRAS突变)相互排斥。临床前模型发现,同时存在多个激活型驱动突变会表现出协同致死效应。尽管较为罕见,但在有吸烟史的患者中,其他致癌驱动基因(如PIK3CA)的共突变似乎更为常见,并且与TKI疗效较差相关。此外,肿瘤突变负荷(TMB)较高的患者(该特征也与吸烟史相关,并反映了疾病的生物学异质性)从EGFR-TKI治疗中获益较少。在EGFR-TKI的选择性压力下,新的致癌突变可能作为耐药机制而出现。

与致癌驱动基因不同,肿瘤抑制基因的改变在EGFR突变NSCLC中较常见,其中TP53最为常见,发生率高达40%–50%。通常认为,TP53等肿瘤抑制基因的改变会使癌细胞更容易发生拷贝数改变和基因组不稳定,从而促进耐药性的产生。已有证据表明,TP53突变以及其他一些伴随的肿瘤抑制基因改变(比如ARID1A或RB1)似乎预示着更差的预后。

除体细胞EGFR突变外,在一个有数名家族成员罹患肺腺癌的欧洲裔家族中,首次报道了EGFR基因的T790M种系突变。尽管T790M是研究最多的EGFR种系突变,但目前已鉴定出其他几种类型,包括G724S、T725M、R776H、V769M、V834L/I和K757R,这些种系突变在普通人群和肺癌患者中的患病率极低。大多数携带者为无吸烟史的欧洲裔女性,临床表现为多发性、双侧磨玻璃样肺结节。Oxnard等人的研究报道显示,95%的EGFR种系突变患者会伴随体细胞EGFR激活突变,作为“二次打击”(second hit)。据估计,携带EGFR T790M种系突变的个体在60岁前罹患肺癌的风险超过50%,这凸显了对此类高危人群开展个体化肺癌筛查的必要性。

EGFR突变NSCLC的肿瘤免疫微环境

EGFR突变NSCLC的肿瘤免疫微环境(TME)与吸烟相关的肺腺癌相比,呈现出不同的特征,对免疫治疗策略具有重要意义。尽管临床前模型显示,EGFR突变可上调PD-L1的表达,但临床观察却发现,这类突变通常与较低的PD-L1表达水平相关。这种差异可能源于EGFR突变肿瘤独特的免疫原性特征:肿瘤突变负荷通常较低,相应的新抗原数量也较少,从而导致对免疫检查点抑制剂(ICI)的免疫应答较弱。

EGFR突变NSCLC的TME通常呈免疫抑制状态,特征包括:CD8+/PD-L1+肿瘤浸润淋巴细胞水平较低;因IL-6/STAT3信号上调导致的树突状细胞功能失调;具有抑制抗肿瘤免疫功能的调节性T细胞比例更高;存在髓源性抑制细胞;以及肿瘤相关巨噬细胞主要呈M2免疫抑制表型。此外,EGFR突变NSCLC通常表现为干扰素-γ低的免疫表型,进一步表明了其免疫抑制性微环境特征。

参考文献

[1]Borgeaud M, Olivier T, Bar J, Saw SPL, Parikh K, Banna GL, De Vito C, Feldman J, Le X, Addeo A. Personalized care for patients with EGFR-mutant nonsmall cell lung cancer: Navigating early to advanced disease management. CA Cancer J Clin. 2025 Sep-Oct;75(5):387-409. doi: 10.3322/caac.70024. Epub 2025 Jul 17. PMID: 40673977; PMCID: PMC12432819.

审批编号:CN-170829

过期日期:2026-02-03

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责任编辑:肿瘤资讯-Yuno
排版编辑:肿瘤资讯-Sally
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评论
11月11日
李刚
梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科
诊断不明时建议早期手术探查,可明确病因、改善预后。
11月11日
马利平
漯河市第六人民医院 | 肿瘤科
聚焦胰腺癌领域,TTFields的突破性进展尤为值得关注
11月11日
雨夜
钦州市中医医院 | 肿瘤内科
路漫漫其修远兮,吾将上下而求索