HR+ HER2+型乳腺癌是指免疫组化中激素受体（ER、PR）和HER2均呈阳性的乳腺癌，此类晚期患者的治疗主要以化疗、靶向、内分泌治疗等多种模式的综合治疗为主，但标准的治疗方案尚不统一。
留日医学博士，主治医师
上海第十人民医院放疗科主治医师’
CRTOG放射免疫工作委员会上海分会委员
主持国家青年基金及院级课题各一项
以第一作者发表SCI及核心论文7篇
参加国际会议并作poster及口头发表5次
一、 HR+HER2+乳腺癌分子特征
HR+HER2+型与HR-HER2+型生物学行为并不一致，虽然三阳型患者肿瘤较ER-HER2+型小，分级低，分期早，发生转移少，且转移复发发生时间发生较单纯HER+要晚[1,2]，但在治疗上，HR+HER2+患者并不表现出对抗HER2、ER治疗完全敏感，主要由于HER2与ER之间有相互交叉点（如图一），使之表现出应用靶向治疗时出现相互耐药，主要机制如下：
（图一）
1. HER2
一般HER2表达高的肿瘤，可以表现出对抗HER2高度敏感，但在HER2出现突变及在MMP作用下出现胞外HER2裂解时，则对HER2靶向出现耐药[3]。另外，当HR及HER2均出现阳性时候，HER2的高度激活可以激活下游的激酶（AKT及MAPK）进一步减少ER转录及蛋白水平表达，同时这些上调的磷酸化ER可以增加ER的转录活性，负反馈影响到ER靶向药疗效；除此之外，胞外及胞质无基因活性ER的增加，可以进一步直接或间接激活HER受体，G蛋白等等；同时这些非核内非基因的ER增加，也使得他莫昔芬等的治疗对其增殖的抑制效果较差[4]。因此，上述即是对抗HER2不敏感及使用抗HER2药物时出现内分泌耐药的主要作用机制。
2. 激素受体
HER2+HR-亚型乳腺癌对HER2靶向药物敏感，但是当出现HER2+HR+时，由于HER及ER两者之间存在通路交互，ER通路是肿瘤逃脱HER2抑制剂使用的通路，当使用ER抑制剂时，HER2通路则是其逃脱的通路。ER可增加HER2通路在基因及非基因层面的增加，以间接或直接的方式促进HER2家族配体的表达，以进一步激活下游通路，同时HER2也可激活ER通路的表达，ER通路与HER2耐药密切相关，如拉帕替尼的使用，ER可通过其上游下游及本身作用导致其耐药，进一步促进肿瘤生长[5]。因此，在治疗HR+HER2+乳腺癌患者时，HER2及ER抑制剂的共同使用似乎更加合理。
3. PI3K/AKT/mTOR通路
从上图可发现，在 HER2+HR+乳腺癌中，由于相互交叉作用，肿瘤可以逃脱ER及HER2的靶向治疗，主要可通过PI3K突变亚体（PIK3CA）和PTEN的丢失，持续激活PI3K/AKT/mTOR通路以进一步促进肿瘤生长[6]。在临床研究中，在HER2阳性乳腺癌中有20-30%的PI3K突变，在HR+乳腺癌中有35%PI3K突变，使得这部分患者在抗HER2治疗中疗效要明显差于PI3K野生型患者，这些似乎说明PI3K突变在HER2耐药中起重要作用[3,7]。
二、 HR+HER2+晚期乳腺癌患者临床治疗策略
1. 未经曲妥珠单抗治疗或符合再使用条件患者一线治疗
目前关于HR+HER2+治疗方案尚不统一，结合CSCO指南推荐，对于未用过曲妥珠单抗或符合再使用的HR+HER2+晚期乳腺癌通常推荐HER2靶向联合化疗后用内分泌药物进行维持，不能化疗或进展缓慢患者可使用抗HER2靶向联合内分泌治疗。NCCN指南则除了推荐HER2靶向联合化疗后用内分泌药物进行维持外，也可直接内分泌治疗联合或不联合HER2靶向或其他抗HER2治疗。由于前述关于HR+HER2+耐药的分子机制，内分泌及HER2靶向同时治疗使用显得尤为重要。
TANDEM研究[8]显示在HR+HER2+晚期乳腺癌中将曲妥珠单抗+阿那曲唑治疗PFS要明显优于单纯阿那曲唑治疗（4.8月和2.4月，HR=0.63，P=0.0016）。EGF30008研究[9]中HR+HER2+亚组分析提示拉帕替尼+来曲唑治疗组PFS较单纯来曲唑组有明显提高为（8.2月和3月，P=0.019）;另外，ELECTRA研究[10]也提示曲妥珠单抗+来曲唑治疗PFS要明显优于单纯来曲唑治疗，即使无明显统计学差异（14.1月和3.3月，HR=0.67，P=0.23）。
是选择单靶+内分泌治疗还是双靶+内分泌进行联合治疗呢？PERTAIN研究[11]共收集258例HR+HER2+晚期乳腺癌患者，分为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+AI及曲妥珠单抗+AI组，对是否接受诱导化疗并不强求，结果显示双靶联合AI组PFS要明显优于单靶+AI组（18.89 月和 15.8月，HR=0.65，P=0.007）；进一步对是否接受化疗亚组分析提示，在未接受化疗患者中，接受双靶治疗组PFS要明显优于单靶组（21.72 月和12.45月，HR=0.55，P=0.0111）；在接受化疗患者中，双靶组与单靶组PFS相似（16.89月 和16.85月，HR=0.75，P=0.04）。因此，通过这项研究提示，在HR+HER2+患者中，接受双靶联合AI治疗时，采取去化疗方式可使患者PFS获益最大。ALTERNATIVE研究[12]显示，在HR+HER2+晚期乳腺癌中，接受拉帕替尼+曲妥株单抗+AI的双重抗HER2治疗比曲妥珠单抗+AI组取得更好的PFS为11月和5.7月，HR=0.62，P=0.0064。另外，CLEOPATRA研究[13,14]共收集808名复发转移的HER2阳性乳腺癌患者，对HR2阳性患者治疗后可以进行单种内分泌维持治疗，随机分成帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西紫杉醇组及曲妥珠单抗+多西紫杉醇组，结果发现双靶和单靶治疗组OS分别为57.1月和40.8月，HR=0.69，进一步HER2+HR+亚组中分析提示双靶与单靶治疗组8年OS分别为39.7%vs32.9%，HR=0.64，上述研究表明双靶联合化疗要优于单靶治疗，但这里未对内分泌治疗予以强调。registHER研究[15]表明在HR+HER2+晚期乳腺癌中曲妥单抗+化疗后予以内分泌维持治疗PFS要明显优于使用曲妥+化疗或曲妥+内分泌或单纯内分泌治疗，分别为21.3月vs9.5月vs13.8月vs4.8月，与PERTAIN研究中结果相似，即单靶+内分泌治疗时加入化疗获益会远远大于单靶+化疗或单靶+内分泌治疗，但在强化抗HER2治疗即接受双靶治疗时，结合PERTAIN研究结果提示联合内分泌治疗同时接受化疗并无获益，甚至有所降低。19年ESMO会议上公布的II期PERNETTA研究[16]，提示晚期HR+HER2+乳腺癌患者，在接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗一线治疗同时加化疗与不加化疗两组比较（两组复发后再予以TDM1治疗），两组OS相似分别为75月和74.2月，提示接受双靶治疗+化疗并不能提高总体人群的OS。因此，综上所述在加强抗HER2治疗使用双靶联合内分泌治疗时，去化疗似乎是可行的。
抗HER2靶向+内分泌与抗HER2靶向+化疗治疗，孰劣孰优？在2019年ASCO会议中，一项基于美国数据库的真实世界研究显示：在入组6234例HR+HER2+晚期乳腺癌患者中，有60%患者会选择一线内分泌治疗，40%会选择一线化疗，而抗HER2+内分泌治疗OS要明显优于抗HER2+化疗，为56月和46.8月，5年OS为47.5%和39.8% [17]；另外，2021 ASCO会议中的sysucc-002研究，将晚期HR+HER2+乳腺癌一线治疗方案曲妥珠单抗+AI与曲妥珠单抗+化疗进行比较，结果mPFS联合内分泌组要明显优于联合化疗组为19.2月和14.8月，P<0.0001，并且内分泌治疗更温和，血液、胃肠道等毒副反应较化疗组明显减少[18]。因此，上述结果表明在晚期HR+HER+晚乳腺癌一线治疗中靶向联合内分泌要优于单纯靶向联合化疗。
在上述作用机制中提到，HER2+HR+乳腺癌中，由于HER2和ER通路相互交叉作用，肿瘤可以逃脱ER及HER2的靶向治疗，通过PI3K突变亚体（PIK3CA）和PTEN的丢失，持续激活PI3K/AKT/mTOR通路以进一步促进肿瘤生长。关于PI3K抑制剂作为，至少12个月未行抗HER2靶向治疗的，HR+HER2+晚期乳腺癌治疗联合方案的BOLERO-1研究[19]提示，在HER2阳性晚期乳腺癌中，接受曲妥珠单抗及化疗后接受依维莫斯或安慰剂，两组PFS分别为14.95 月和14.49月，并无明显差异，进一步亚组分析HR阳性组中，PFS两组也无明显差异。PIK3CA突变或PTEN丢失的晚期HER2+乳腺癌是否可以在依维莫斯治疗中获益，有待进一步临床研究。
2. 二线或后线治疗
由于乳腺癌较大异质性，因此，在出现转移时最好行原发灶和转移灶的双重穿刺活检，以达到免疫组化的准确分型，进而行进一步的精准治疗。当HR+HER2+晚期乳腺癌出现HER2耐药，行二线及多线治疗时，可进行一些TKI，ADC甚至CDK4/6等药物选择。
1) ADC药物
TDM1是一种HER2靶向的抗体-DM1药物结合物,抗体是曲妥珠单抗,小分子细胞毒素DM1是一种微管抑制剂。EMILIA研究[20,21]提示在曲妥珠耐药HER２阳性晚期乳癌中，接受TDM１治疗组较拉帕替尼+卡培他滨组PFS明显提高，两组为9.6月和6.4月，OS为29.9月对24.6月，HR=0.65，亚组分析提示，HR+HER2+患者中，TDM1治疗组与拉帕提尼+卡培他滨比较，OS明显提高为31.9月和25.3月，HR=0.62.因此，奠定了TDM-1在HER２＋晚期乳腺癌的二线治疗地位，同时在HR＋HER2+患者中，TDM-1的二线治疗也明显优于拉帕替尼+卡培他滨治疗，并且毒副反应较小。
DS-8201是一种靶向HER2的偶联药物，DESTINY-Breast01研究[22]纳入了经治的HER2阳性晚期乳腺癌，其中100%均接受过曲妥珠单抗和TDM1治疗，65.5%用过帕妥珠单抗，54.3%用过其他抗HER2靶向治疗，属于超级后线难治型，这其中有52.7%患者为HR+HER2+，在接受DS-8201治疗后，总体患者的中位PFS达16.4月，ORR为60.7%，HR阳性亚组，ORR则达到58％。因此，此项研究为在HR+HER2+晚期乳腺癌中使用DS-8201作为超级难治后线治疗药物提供理论依据。
由于肿瘤的异质性，部分初始HER2-0HR+的患者在转移时会转化为HER2-lowHR+部分。2021年ESMO乳腺癌年会上即对这一领域进行探索，并表明大部分初发HER2阴性乳腺癌在复发后会转化为HER2-low，并且在今年CSCO指南中将HER2阳性中的HER2-low一栏进行了定义，主要为HER2 IHC1+或HER2+且FISH为阴性定义为HER2低表达，而不是传统意义上的HER2-，对这部分患者，有初步研究提示这部分人群可从ADC药物中获益，但目前关于DS-8201在HER2低表达人群的III期临床研究DESTINY-BREAST04正在开展中，另一项关于ADC药物在晚期HER低表达人群中的C003 CANCER 研究也在进行中。
2) CDK4/6抑制剂
我们知道CDK4/6抑制剂在HR+HER2-晚期乳腺癌中已经作为I级推荐使用，在HER2+HR+晚期乳腺癌中的临床研究也在如火如荼的进行着。monarchHER研究[23]提示，在至少接受过二线抗HER2靶向治疗的患者中，曲妥珠单抗+爱博新+氟维斯群较曲妥珠单抗+化疗及爱博新+曲妥珠单抗治疗PFS明显提高，为8.3月和5.7月及5.7月，临床有效率上，爱博新+曲妥珠单抗+氟维司群治疗方案ORR 显著高于曲妥珠单抗+化疗组， ORR为32.9%和13.9%，说明CDK4/6+内分泌+曲妥珠单抗为HR+HER2+晚期乳腺癌患者后线治疗提供一种策略。
2021年ASCO会议，对CDK4/6抑制剂SHR6390+吡咯替尼+来曲唑作为一线或二线治疗HR+HER+晚期乳腺癌的Ib期研究进行了公布，共收集15名患者，经治疗后患者总体耐受可，ORR达46.7%，目前II期实验正在进行中[24]。因此，CDK4/6抑制剂的使用为二线靶向联合内分泌治疗提供可能，但期待更多的临床研究结果。
3) TKI药物
吡咯替尼是一本土研制的广泛的抗HER1，HER2及HER4的TKI抑制剂，拉帕替尼则为抗HER1，HER2的TKI抑制剂。PHENIX研究[25]提示在曲妥珠耐药HER2阳性晚期乳腺癌中，吡咯替尼+卡培他滨组较拉帕替尼+卡培他滨组ORR明显提高，为78.5%和57.1%，PFS也有明显提高，为18.1月和7月，而在HER+HR+亚组中，吡咯替尼组较拉帕替尼组ORR明显增加，分别为74.4％和43.2％，HR＝0.36.2020年ASCO会议上公布了其III期临床结果，吡咯替尼组的中位PFS比拉帕替尼组要显著提高，为12.5月和6.8月，P<0.00011,通过此项研究在二线治疗中吡咯替尼联合卡培他滨要明显优于拉帕替尼。因此，目前CSCO指南对吡咯替尼联合卡培他滨予以一级推荐，将拉帕替尼及TDM1作为II级推荐。
图卡替尼，对HER2具有高度选择性的一种TKI药物，在超级难治脑转移的乳腺癌中，图卡替尼为治疗方案指明了方向，HER２CLIMB研究[26]提示先前已接受经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后发生脑转移的HER２阳性患者分别接受TKI抑制剂图卡替尼＋曲妥珠单抗＋卡培他滨治疗或曲妥珠单抗＋卡培他滨治疗，OS分别为21.9个月和17.4个月，在有脑转移患者中，1年的PFS两组分别为24.9%和0%。进一步亚组分析，在HR+HER+乳腺癌中，２年OS率两组并无明显差异，HR＝0.85，但联合图卡替尼组PFS要明显优于联合安慰剂组，HR＝0.58，有统计学差异，在有脑转移患者中，PFS图卡替尼组要明显优于对照组，HR为0.48，有明显统计学差异。因此，在有脑转移患者的HR+HER2+晚期乳腺癌中，图卡替尼可做为经二线治疗失败后的优选。
奈那替尼是与吡咯替尼相似的TKI抑制剂，NALA 研究[27] 共纳入了621例既往接受过≥2种靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，评估奈那替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨的疗效性及安全性，在总体人群中，奈那替尼组与拉帕替组OS无明显差异（24月和22月，HR=0.88，P=0.2098），PFS则奈那替尼组要明显优于拉帕提尼组（ 8.8月和6.6月，HR=0.76，P=0.0059）；但在控制脑转移灶方面，奈那替尼组较拉帕替尼组能延迟出现有症状的CNS转移时间，分别为22.8% 和29.2%，P=0.043，后作者进一步亚组分析提示，在59%HR+患者中，奈那替尼组的PFS要明显优于拉帕提尼组，HR=0.42，P<0.001，OS上两组无明显差异，HR=0.94，P=0.252。TBCRC022研究[28]表明奈那替尼+卡培他滨可使中枢系统转移的患者明显获益，可达44%，但缺乏HR+HER2+亚组分析结果，多为联合化疗治疗，期待下一步奈那替尼在HR+HER2+亚组中对脑转移治疗的数据结果。
4) PI3K/mTOR抑制剂
前述mTOR抑制剂依维莫斯在一线治疗HR+HER2+晚期乳腺癌中
未能取得理想的结果。作为二线曲妥珠耐药后治疗，BOLERO-3研究[29]提示，在HER2+、曲妥珠单抗耐药、接受过紫杉化疗的晚期乳腺癌人群中，接受依维莫斯+曲妥珠单抗+长春瑞滨组PFS较曲妥珠单抗+长春瑞滨组明显延长（7个月和5.78个月，HR= 0.78，p=0.0067)，但其副反应较对照组明显加重，进一步亚组分析，在HR+HER2+人群中，加入依维莫斯并未获益，HR=0.93。但在一些临床前研究中发现PI3K/mTOR/AKT抑制剂对一些PI3K突变的HER2+细胞可以明显获益[30]，因此，利用二代测序对患者PI3K突变状况进一步检测，是否突变患者可以在使用依维莫斯时获益，仍有待进一步临床研究验证。
二、 总结
综上所述，在HR+HER+晚期乳腺癌中，如果为复发患者，因乳腺癌异质性，在进行再治疗时需要进行再次活检，未用过曲妥珠单抗或符合再用药时，可以在抗HER2靶向联合化疗基础上进行内分泌维持，当进行去化疗治疗时，则需加强HER2靶向治疗，联合内分泌治疗进行维持。在曲妥珠耐药或再后线治疗时，可以选择TKI、ADC甚至CDK4/6等药物。
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