HER2阳性乳腺癌在乳腺癌中恶性程度较高，更易复发和转移，约占全部乳腺癌的20%~30%。肿瘤肿块较大、淋巴结阳性且有较强保乳意愿的患者，新辅助治疗是很好的治疗手段，不仅可以降期保乳而且还可为术后辅助治疗提供体内药敏信息。本文通过一例HER2+/HR+乳腺癌的病例，了解汉曲优®联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床疗效以及安全性情况。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例简介
患者：女，42岁
主诉：就诊时已发现右乳肿块20余天，未治疗。
既往史：患者22岁结婚，孕2产2，未绝经，月经规律，否认高血压、糖尿病、冠心病病史；否认食物及药物过敏史；无结核、肝炎病史及密切接触史。
家族史：父母健在，兄妹两人，体健，否认家族中类似病史、传染病及遗传倾向疾病病史。
体格检查：T 36.5℃，P 85次/分，R 20次/分 ，BP 118/85mmHg。双乳对称，双乳头无偏斜、凹陷及溢液，双乳皮肤无红肿、隆起、凹陷，未见“橘皮样”改变，右乳乳晕上方可触及4.5*3.5cm大小质硬结节，形态欠规则，边界欠清，活动度差，右腋窝可及3枚质韧淋巴结、约0.5~1cm不等。左乳未及明显肿块，左侧腋窝及双锁骨上未及肿大淋巴结。
2020.11 影像学检查（MRI）
右乳乳晕上方可见4.5*3.5cm大小质硬结节，形态欠规则，边界欠清，右腋窝可见3枚质韧淋巴结、约0.5~1cm不等。左乳未及明显肿块，左侧腋窝及双锁骨上未及肿大淋巴结。
图1. 2020年11月 MRI影像
2020.11.23 穿刺活检病理（2020033）示：
（右乳肿物穿刺活检）浸润性癌，组织学分级II级。右腋窝淋巴结转移癌。
图2. 右乳肿物穿刺活检标本镜下所见
免疫组化：ER（Allred score 5+2=7分，70%+）、PR（Allred score 4+2=6分，60%+）、 HER-2（3+）、Ki67（约20%+）
图3. 免疫组化结果
初步诊断：HER2+/HR+右乳浸润癌 cT2N1M0 ⅡB期
治疗方案及疗效评估
治疗过程-新辅助治疗：
新辅助治疗：2020.12.3 ~2021.3.18给予多西他赛+卡铂+汉曲优®+帕妥珠单抗治疗6周期
用量：(多西他赛140mg d1 +卡铂0.5g d1+汉曲优®（首次8mg/kg，后续6mg/kg d1）+帕妥珠单抗（首次840mg，后续420mg d1)），q3w*6
安全性：在新辅助治疗过程中，患者耐受性良好，未出现双靶治疗常见的不良反应如血小板减少、发热、肌肉/关节疼痛等症状。
治疗6个周期后，2021年3月经乳腺增强MRI，显示靶病灶消失，评估临床疗效为CR。
图4. 新辅助治疗6周期后 MRI影像
治疗过程-手术：2021.4.1右乳癌保乳根治术。
术后病理：镜下残留导管内癌大小约0.15*0.1cm。腋窝淋巴结转移（0/19），12/19伴化疗后反应，7/19不伴化疗后反应。乳腺原发灶Miller-Payne分级系统：5级；RCB系统：0级。
病理分期：ypTisypN0M0。
图5. 术后病理镜下所见
治疗过程-术后辅助治疗：
放疗：适形调强放疗25次+瘤区加量5次（CTV: 右乳腺；CTV-boost: 右乳腺瘤床，术后金属标记外放1cm,包全术痕；PTV: CTV头脚方向外放1cm；其余方向外放0.5cm，收至皮下0.5cm；PTV-boost各方向外放0.5cm，不超过PTV。OAR: 左侧乳腺、脊髓、肺、心脏。处方剂量：95%PTV 50Gy/2Gy/25f; 95%PTV-boost: 10-16Gy/2Gy/5-8f。
靶向治疗至1年，方案为汉曲优® 6mg/kg+帕妥珠单抗420mg q3w；
内分泌治疗：OFS+依西美坦（25mg qd）。
案例小结
该患者为HER2+/HR+乳腺癌，患者有强烈保乳意愿，予以制定双靶联合化疗新辅助方案，经过6个周期的治疗，乳腺原发灶以及腋窝转移灶消失，术前疗效评价为CR，术后病理证实为pCR。该患者经过术前靶向+化疗，完美实现保乳初衷。鉴于HER2+/HR+乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良，患者术前抗HER2治疗显得尤为重要，其不仅可以将肿瘤降期保乳，同时可以获取体内药物敏感信息，为后续治疗提供指导，为患者预后指导提供依据。
从作用机制上，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合应用，发挥双重抗HER2阻断作用，不仅阻断HER2自身形成同源二聚体，同时也阻断HER2受体与其他HER成员形成异源二聚体，作用机制互补，联合应用协同增效。目前多项临床研究证实新辅助应用双靶的疗效优于单靶。在2020版CSCO-BC指南中，HER2阳性乳腺新辅助治疗的首选推荐方案即为TCbHP方案（ⅠA）。
《CSCO中国生物类似药专家共识》指出生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用，对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由参照药转换成生物类似药，这样做是安全有效的。
专家点评
山东省肿瘤医院乳腺病中心 主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会 副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组 副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组 成员
GBCC国际指导专家委员会 成员
山东省抗癌协会靶向治疗分会 主委
1、结合乳腺癌分子分型、临床分期及患者意愿确定治疗方案
目前乳腺癌病理检查会常规检测HER2、ER、PR及Ki-67的表达，确定乳腺癌的分子分型。根据病理检测结果患者为HER2+/HR+乳腺癌，影像学检查显示临床分期为cT2N1M0 ⅡB期。新辅助治疗有利于降期保乳，获得体内药敏信息，指导后续辅助治疗方案，增强患者对治疗的信心。根据CSCO-BC指南2020年版HER2阳性乳腺癌指南，肿瘤肿块较大、淋巴结阳性且有保乳意愿的患者应行新辅助治疗。结合本病例患者肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿积极予以新辅助治疗是合适的。
2、HER2阳性乳腺癌新辅助、术后辅助治疗方案的选择
2016年发表在JAMA Oncology杂志上的Meta分析显示，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗达pCR患者预后更佳[1]。NeoSphere、PEONY研究均证实，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛双靶组较曲妥珠单抗+多西他赛单靶组可以显著提高患者pCR率[2-3]。KRISTINE研究证明TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性，TRAIN-2研究显示与含蒽环方案相比，TCbHP方案可以获得相同的pCR率，且在中性粒细胞减少等毒性反应的发生率更低[4-5]。因此，2020年CSCO-BC指南指出术前治疗可以首选TCbHP方案。根据St Gallen共识中提供的评估系统，该患者为高危组，结合CSCO-BC 2020年指南HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的推荐，可选用TcbHP或THP的方案，在第一时间采用双靶治疗具有重要意义，所以选择TCbHP方案是合理的。在本案例中我们也观察到汉曲优®联合帕妥珠单抗及多西他赛和卡铂用于新辅助治疗，疗效显著，耐受性良好。
新辅助治疗后HER2阳性患者辅助治疗方案的选择，2020年CSCO指南提出对于新辅助阶段采用双靶治疗且获得pCR患者，术后辅助阶段采用原有的方案继续治疗，因此术后辅助治疗方案选择合理。
患者接受保乳手术，且术前局部病灶较大，术后瘤床和区域淋巴结复发可能性较大，为有效控制局部疾病进展，尽可能减少或延迟后续远处转移的发生，放疗作为局部治疗的有效手段，也是必不可少的。EBCTCG荟萃分析结果提示，保乳术后放疗可降低5年局部复发风险19%，降低15年死亡风险5.4%[6]。CSCO-BC指南指出：对保乳术后（腋窝淋巴结阳性，已行腋窝清扫）的患者推荐行全乳放疗+瘤床加量+区域淋巴结放疗（1B类证据）。因此保乳术后采用适度放疗可以有效抑制肿瘤复发和转移。
对于绝经前HR阳性乳腺癌患者，SOFT研究随访8年结果显示OFS联合方案能够显著改善绝经前患者的DFS，相比单药TAM，OFS+AI方案的DFS绝对获益提高7%，OFS+AI的8年DRFI获益提高2.8%[7]。2017年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）报道TEXT-SOFT联合分析9年随访结果，研究显示依西美坦+OFS优于他莫昔芬+OFS，DFS获益提高4% (86.8% vs. 82.8%)，BCFI提高4.1% (89.3％vs.85.2％)，DRFI提高2.1% (91.8％vs. 89.7％)[8]。因此对于绝经前HR阳性高危乳腺癌患者，术后辅助治疗采用OFS+依西美坦可以降低肿瘤术后复发和转移的风险。
注：OFS：卵巢功能抑制，DFS：无病生存期，TAM：他莫昔芬，AI：芳香化酶抑制剂，DRFI: 无远处复发间期，BCFI：乳腺癌无复发间期
青岛中心医院乳腺中心外二科主任
青岛抗癌学会乳腺病专业委员会副主任委员
青岛抗癌学会老年肿瘤治疗学会副主任委员
青岛医学会乳腺病专业委员会委员
青岛市政府引进高层次人才
擅长乳腺疾病的早期诊断，乳腺疾病微创治疗，各种乳腺外科手术治疗，乳房整形再造手术以及乳腺癌的化疗，内分泌治疗，规范化，个体化综合治疗。获广东省科技奖励二等奖一项。
1、HER2阳性乳腺癌，抗HER2治疗是基础
据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，全球乳腺癌新发病例高达226万，超越肺癌成为全球第一大癌种。HER2阳性乳腺癌在乳腺癌中恶性程度较高，更易复发和转移，约占全部乳腺癌的20%~30%。曲妥珠单抗的问世极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存期，同时也拉开了抗HER2治疗的靶向时代。
2、汉曲优®-曲妥珠单抗，与帕妥珠单抗联合用药，疗效显著，耐受性良好
为满足全球患者对高质量、可负担药物的需求，中国企业依照欧盟和中国生物类似药相关法规，历经10年自主研发出“中国籍”注射用曲妥珠单抗——汉曲优®。2020年汉曲优®在欧盟及中国同步上市。Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似[9]。目前，曲妥珠单抗生物类似药已经得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南及CSCO-BC指南的用药推荐，指南中指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用[10-12]。本案例中采用的曲妥珠单抗即为国产的曲妥珠单抗-汉曲优®，其与帕妥珠单抗联合用于乳腺癌的新辅助治疗，术后病理达到了pCR，临床疗效显著，且汉曲优®与帕妥珠单抗联合使用患者耐受性良好，未出现双靶治疗中常见的不良反应如血小板减少、发热或肌肉/关节疼痛等。
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