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日本基于Proton-Net数据库的研究发现，质子束治疗肝外胆管癌疗效良好，毒性可接受

11月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

肝外胆管癌预后差，5年生存率很低，新型放疗技术在改善局部控制和延长生存方面显示出一定优势。日本学者基于一个名为Proton-Net的前瞻性多中心患者登记数据库分析了质子束治疗在肝外胆管癌中的作用，结果表明，质子束治疗具有良好的疗效和可接受的毒性。

研究背景

肝外胆管癌是胆道恶性肿瘤的一种，预后通常较差。尽管手术是唯一的根治性治疗方法，但即使完全切除后，患者的5年生存率仍然较低。近年来，放射治疗技术的进步，如立体定向放射治疗和调强放射治疗，在改善局部控制和延长生存方面显示出一定的优势。然而，放射剂量的增加也带来了严重的不良事件，如胃肠道溃疡的风险增加。质子束治疗因其优越的剂量分布特性，能够在不增加健康组织剂量的情况下提高肿瘤照射剂量，成为一种有潜力的治疗选择。

质子束治疗的优势在于其物理特性，特别是布拉格峰现象，使得质子束能够在肿瘤部位沉积最大能量，而对周围正常组织的损伤最小。这种特性使得质子束治疗在需要高精度和高剂量的肿瘤治疗中具有独特的优势。

在日本，自2016年以来，各质子束治疗中心通过Proton-Net系统积累了大量患者数据，为本研究提供了坚实的基础。

研究方法

本研究分析了2016年5月至2019年6月期间，日本各质子束治疗机构在Proton-Net数据库中前瞻性登记的患者数据。入选标准为不适合根治性手术的不可切除或复发性肝外胆管癌患者，其中，患者拒绝手术、一般状况不佳或有医学合并症均被视为不可切除。研究排除了曾经接受过手术或计划进行手术的患者。最终，共有93例患者纳入分析。

主要研究终点为总生存（OS），次要终点包括无进展生存（PFS）、局部控制（LC）和毒性（包括继发性癌症）。

患者接受了质子束治疗，使用的中位处方剂量为 67.5 Gy（RBE；范围50~72.6 Gy），分25次（范围为 22~30 次）完成。治疗计划通过三维治疗规划系统制定，结合了 CT 和MRI 影像以进行靶区勾画。部分机构还使用了 ERCP/MRCP 影像，并结合肝脏外科医生、胃肠病学家和放射诊断学家的意见。

基于医生的选择，44例患者接受了同步化疗，主要的药物为吉西他滨或TS-1（替吉奥）。31例患者在质子束治疗前接受了化疗，24例在质子束后接受了化疗。在新辅助（辅助）治疗中使用的主要的系统性治疗方案是顺铂联合吉西他滨。

研究结果

中位随访16.3个月，93例接受质子束治疗的肝外胆管癌患者中：中位OS为20.1个月，1年和2年OS率分别为72.1%和37.8%；2年PFS率为 20.6%；1年和2年LC率分别为85.4%和66.5%（图1a）。

在单变量分析中，基线肝功能（Child-Pugh B或C）和肿瘤直径（>2 cm）是OS的预后因素。在多变量分析中，肝功能差（Child-Pugh B或C）、肿瘤与胃肠道的距离较近（<2 cm）以及肿瘤直径较大（>2 cm）是影响OS的不良预后因素。肝功能正常或 Child-Pugh A的患者2年OS率为 40.8%，而Child-Pugh B或C的患者为 21.4%（图1b）。肿瘤直径<2 cm的患者2年OS率为 31.7%，而肿瘤直径≤2 cm 的患者为55.4%（图1c）。肿瘤距离胃肠道≥2 cm的患者2年OS为56.2%，而<2 cm的患者为35.4%（图1e）。具体而言，肿瘤直径≤2 cm且肿瘤距离胃肠道>2 cm的患者2年OS率为100%，比以下患者都更优，包括：肿瘤直径≤ 2 cm且肿瘤距离胃肠道≤2 cm（50.3%），肿瘤直径>2 cm且距胃肠道>2 cm（43.8%），肿瘤直径> 2 cm且距胃肠道≤ 2 cm（30.1%）（图2e，P = 0.0295）。远端胆管癌患者的中位OS为21个月，与肝门周围和胆囊癌患者的20.5和15.0个月相似（图2e，P = 0.965）。远端、肝门周围和胆囊癌患者的2年OS率分别为31.2%、40.3%和37.5%（图2f）。

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图1. 生存分析。（a）总人群的总生存（OS）率、无进展生存（PFS）率和局部控制（LC）率。（b）根据肝功能分层的OS。（c）根据肿瘤直径分层的OS。（d）根据肿瘤距胃肠道距离分层的OS。（e）根据肿瘤直径和肿瘤距胃肠道距离分层的OS（f）根据肿瘤原发部位分层的OS。

与质子束治疗相关的 3级及以上急性和晚期不良事件发生率分别为 5.4%和 4.3%，其中包括1例3级十二指肠溃疡。

讨论与结论

本研究是迄今为止最大规模的质子束治疗肝外胆管癌的前瞻性研究，结果显示质子束治疗具有良好的疗效和可接受的毒性特征。研究也发现，肝功能差、肿瘤较大以及肿瘤距胃肠道较近的患者预后较差。肝功能差和肿瘤较大与不良结局的相关性既往文献已有报道。此外，距胃肠道的距离大于2 cm也是一个合理的影响因素，这意味着有可能增加辐射剂量，尽管在本研究中较高的剂量并不总是能转化为结局的改善；这一特征意味着未来有可能通过插入间隔物（制造间隙）来扩大肿瘤和胃肠道之间的间隙。本研究的数据表明，如果有一个更宽的胃肠道间距，大肿瘤患者可以显示出与小肿瘤患者相同的生存率。

当然，本研究也存在一些局限性。首先，虽然数据是前瞻性收集的，但仍有一些数据缺失，比如大体肿瘤靶区、肿瘤标志物、CEA和CA19-9，因为Proton-Net系统数据的登记不像前瞻性临床试验那样严格；第二，研究入选的人群具有异质性，包括不可切除和/或复发和/或化疗难治性病例；第三，随访未应用基本规则，这限制了局部无进展期估计的价值；第四，化疗方案在方案和时机方面也未做标准化。

总之，这项关于肝外胆管癌质子束治疗的迄今为止最大的前瞻性研究表明，质子束治疗具有良好的疗效和可接受的毒性特征。

参考文献

Yamazaki H, Shibuya K, Kimoto T, et al. Proton beam therapy for extrahepatic biliary tract cancer: Analysis with prospective multi-institutional patients' registration database, Proton-Net. Clin Transl Radiat Oncol. 2023 May 3;41:100634.

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审批编码:CN-146981

有效期至:2025/3/31

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY