纵观激素受体阳性（HR+）乳腺癌治疗的发展历程，早期仅有内分泌治疗，患者最终难逃内分泌治疗耐药的结局，近10年随着对肿瘤分子生物学的深入探索和新药的研发，CDK4/6抑制剂为HR+乳腺癌患者带来了更多治疗选择。目前，CDK4/6抑制剂已获得国际、国内多项指南推荐，但临床实践中仍有一些问题困扰着广大的医生患者。为此，【肿瘤资讯】特别邀请到何雪心教授、傅健飞教授、单建贞教授、邵喜英教授和郑和鸣教授，与我们一同畅谈CDK4/6抑制剂的应用。
CDK4/6抑制剂地位全面升级，骨转移、内脏转移患者，靶向联合内分泌、内分泌还是化疗作何选择？
郑和鸣教授：在最新发布的《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》中，CDK4/6抑制剂的地位全面升级，证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级，覆盖内分泌初治和经治的全人群，全面进入激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌的一线治疗的首选推荐。对于未经内分泌治疗的激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者；他莫昔芬治疗失败的患者；AI治疗失败的患者。其中，AI治疗失败的患者Ⅰ级推荐为CDK4/6抑制剂联合氟维司群，1A类证据。
何雪心教授：对于晚期乳腺癌，尤其是激素受体阳性的晚期乳腺癌来说，骨转移的发生率非常高。骨转移相对于肝、脑等内脏转移的预后较好，因此乳腺癌骨转移患者生存时间较长。另一方面，乳腺癌的骨转移多为溶骨性为主的病变，患者更易发生骨折、脊髓压迫综合症等严重并发症，如果处理不当，患者可能出现运动功能缺损或高位截瘫等严重影响生活质量的后果。目前，晚期乳腺癌骨转移治疗的首要原则还是以全身药物治疗为主，如内分泌治疗、靶向治疗、化疗等，但临床诊疗中需要尽早邀请骨外科和放疗科医生评估局部治疗的时机、方案，预防、治疗骨相关并发症。对于疾病进展比较缓慢的激素受体阳性晚期乳腺癌患者，可选择内分泌治疗联合靶向治疗，而对于具有内脏危象等疾病进展迅速的患者，首选化疗。PALOMA-2研究纳入了既往在晚期乳腺癌阶段未接受过全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，结果显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到27.6个月，较来曲唑组（中位PFS 14.5个月）降低了44%疾病进展风险。在仅骨转移亚组中，哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到36.2个月，降低59%的疾病进展风险。另外，针对孤立的骨转移，还有远期复发的骨寡转移，临床是否需要使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗还存在争议。但是，如果患者寡转移的部位位于骶骨或者脊椎等部位，病灶较大且影响日常活动，无论是手术还是放疗都有可能对患者的生活质量造成很大影响，而使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，更有可能缩小病灶后再进行局部干预，最大程度降低患者局部治疗相关毒性与疾病进展风险，提高生活质量。
单建贞教授：乳腺癌发生复发或远处转移的影响因素，主要为以下几方面：①确诊时的临床病理因素，包括病灶较大、组织分级高、淋巴结阳性患者转移风险增高；年龄＜40岁的患者5年内发生转移的比例更高②是否接受合理、正规的辅助治疗，这在省级医院和县市级医院都比较同质化；③年龄＜40岁、三阴性（TNBC）、激素受体（HR）阴性人表皮因子受体2（HER2）阳性的乳腺癌患者更易发生内脏转移。内脏转移是晚期乳腺癌重要的不良预后因素，在多项针对MBC患者的临床研究中，内脏转移性MBC占绝大多数。与局部转移、软组织和骨转移患者相比，内脏转移患者的预后更差，生存率更低。
对于内脏转移的激素受体阳性乳腺癌患者，不一定必须选择化疗。在明确无内脏危象的前提下，优先选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。既往多项研究已经证实了哌柏西利的临床疗效和安全性。PALOMA-1是一项Ⅱ期临床研究，共纳入了165例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，入组患者中有约65%未接受过内分泌治疗，约30%患者接受过辅助TAM治疗。研究证实，在一线AI内分泌治疗的基础上，联合应用CDK4/6抑制剂哌柏西利，为整体人群的PFS带来了10个月以上的提高，PFS分别为20.2个月和10.2个月。PALOMA-2作为一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，该研究评估了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑对于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床疗效。研究结果显示，哌柏西利联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组患者的中位PFS分别为27.6个月和14.5个月（HR=0.563，95%CI 0.461-0.687，P<0.0001）。而对内脏转移亚组的分析结果显示，两组患者的PFS分别为19.3个月和12.3个月（HR=0.62，95%CI 0.47~0.81，P<0.0005）。此外，PALOMA-2研究显示，对于接受一线哌柏西利+AI治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，非内脏转移和内脏转移患者的首次肿瘤缓解时间分别为2.9个月和4.3个月。
综合来看，对于无内脏危象的内脏转移患者会考虑优先选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，而对于脑转移需要快速缓解症状、肺转移伴有大量胸水或肝转移伴有肝功能衰竭的患者，仍然优选化疗。
好药先用？一线选用CDK4/6抑制剂是否会缩短患者后线生存？AI/氟维司群，最佳拍档如何取舍？
邵喜英教授：抗肿瘤治疗理念跟高血压和糖尿病治疗不同，后者往往先从低级别药物开始服用，以免产生多药耐药。而抗肿瘤治疗则需要把疗效最佳、毒副作用小的药物放在一线使用，才有可能最大程度地提高治疗疗效，获得更长的PFS及疾病控制时间。如果疗效欠佳的药物放在一线治疗，可能导致疾病迅速进展，从而使患者丧失进一步治疗的机会，生存期明显缩短。
根据我们的临床经验，哌柏西利+内分泌用在前线，不仅显著延长患者PFS，而且能延长总生存时间。同时能获得较高的肿瘤缓解率，有效地克服或延缓内分泌耐药发生，延长至后续化疗的时间，为晚期患者争取更多的获益机会和生存时间。
郑和鸣教授：CDK4/6抑制剂目前有两个搭档，分别是芳香化酶抑制剂和氟维司群。PARSIFAL研究是全球第一个多中心头对头对比氟维司群联合CDK4/6抑制剂和来曲唑联合CDK4/6抑制剂的研究，旨在评价哌柏西利联合氟维司群或来曲唑在内分泌敏感的ER+HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入486例未曾接受过晚期治疗且内分泌敏感ER+HER2-晚期乳腺癌患者，中位随访32个月显示，哌柏西利+氟维司群对比哌柏西利+来曲唑的mPFS分别为27.9月 vs 32.8月（HR=1.1；95%CI，0.9-1.5；P=0.321），未达到CDK4/6抑制剂+氟维司群对比CDK4/6抑制剂+AI优效的研究终点，且非劣效分析暂不能确定。因此，对于内分泌敏感晚期患者，氟维司群与AI类药物均是CDK4/6抑制剂的一线优选搭档，而对既往内分泌耐药的患者，选择氟维司群联合CDK4/6抑制剂可有PFS和OS获益。
CDK4/6抑制剂耐药后，何去何从？基因检测又在耐药方面扮演何种角色？
傅健飞教授：HR+乳腺癌在激素受体这条通路上，他莫昔芬、芳香化酶抑制剂和氟维司群使得传统内分泌治疗的疗效发挥到了极致。随着靶向治疗的引入，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6通路为HR乳腺癌患者开启了新的大门，而除了CDK4/6通路外还有一些其他信号通路的发现，现在临床上应用比较多的有三类：一是国内可获得的mTOR抑制剂如依维莫司，BOLERO-2研究证实在甾体类AI依西美坦基础上联合mTOR抑制剂依维莫司可将PFS时间从4.1个月延长至11.0个月，但由于未纳入医保，费用问题制约了它的临床应用；二是临床上可用去组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如西达本胺，其与mTOR隶属完全不同的两条信号通路，但不良反应相对较大且未纳入医保，为临床患者的使用带来一定的不变；三是PIK3CA通路，既往PI3K-AKT信号通路的药物虽然疗效可但不良反应大，而alpelisib是近年来比较热门的PI3K抑制剂，但目前国内临床不可及。
邵喜英教授：在乳腺癌患者 ，约2/3乳腺癌患者为HR阳性，但HR阳性晚期乳腺癌患者最终都不能避免内分泌治疗耐药的结局，临床实践中如何克服内分泌耐药仍是内分泌治疗领域的主要挑战。NGS作为一种高通量检测，能够反映患者基线时及治疗期间基因突变情况，有助于识别耐药突变，指导下一步临床治疗策略。
PADA1研究结果提示，高ESR1突变风险患者可考虑在接受AI联合哌柏西利一线治疗前筛查ESR1突变情况。而作为细胞增殖的标志物，动态监测Ki67水平也可能作为判断CDK4/6抑制剂疗效的分子标志之一。目前，尽管已有多个分子被认为与CDK4/6抑制剂的敏感性相关，然而大部分研究仅仅处于初步探索阶段，且不同研究间的结论存在不一致、甚至相反的情况。
傅健飞教授：相对于肺癌和恶性黑色素瘤，乳腺癌耐药后的精准治疗还处于滞后的阶段。临床中，如果样本可及，即可穿刺病理标本，还是建议行基因检测，筛查是否有新的靶点突变，但乳腺癌的基因突变靶点不多，更多的尚处于研究中。现有发现的靶点如ERS，其属于雌激素受体通路的靶点，但原发突变率很低，仅有1%，若使用他莫昔芬、芳香化酶抑制剂等等后，其继发突变率可高达19%，因此这也在某种程度上预示着若他莫昔芬和芳香化酶抑制剂疗效不佳的患者，可换用氟维司群。另外，通过PI3K信号通路的检测，可以发现在HR+晚期乳腺癌中PI3K突变的频率可达到40%左右，其是肿瘤恶化、疾病进展和产生治疗耐药性的最常见原因，但由于药物的不可及，临床中对于其评价不深刻。最后，涉及到异病同治的问题，在肺癌等其他瘤种中检测到的靶点如cMET，在HR+乳腺癌的部分亚群中也有一定疗效，但仍需更多的研究。
多措并举，为HR+晚期乳腺癌带来价低质优的CDK4/6抑制剂
傅健飞教授：药物的价格对于临床的应用有着极大的影响。既往CDK4/6抑制剂的价格可以用“不菲”二字形容，每月三万左右的药物经济负担对于普通家庭来说，即便临床有CDK4/6抑制剂这样的“好药”也只能望洋兴叹。今年年初，CDK4/6抑制剂实施近乎“腰斩”的降价，125mg剂型每瓶（21粒）售价从29799元降至13667元，100mg剂型每瓶从25120元降至11521元，75mg剂型每瓶从20155元降至9244元，以便于CDK4/6抑制剂更多的进入普通老百姓家庭，这对于HR+乳腺癌的家庭可以说是一件喜闻乐见的事。以前，HR+晚期乳腺癌可能因为价格问题，只能选择内分泌治疗，其相对于CDK4/6抑制剂联合治疗客观反应率更低，疾病控制时间更短，而随着CDK4/6抑制剂的降价举措实施，其将为患者带来切实的获益。
何雪心教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可延长患者的PFS至2年以上，其效果显著，但是临床一线治疗选择中多数患者仍面临无法使用CDK4/6抑制剂，一部分原因就是价格因素。由于CDK4/6抑制剂尚未进入医保，因此每月需要近3万的治疗费用，且需要长期使用，对于患者及患者家庭来说负担过重，而随着CDK4/6抑制剂哌柏西利的降价及西湖益联保的普及，因价格因素无法使用CDK4/6抑制剂的问题将得到进一步改善。其中，西湖益联保是一项杭州市政府提供的商业补充医疗保险，仅需花费150元即可参保，且可带病参保。在本次“西湖益联保”中，CDK4/6抑制剂哌柏西利被纳入到了第三类特定肿瘤药物目录名单中，用药给付比例在60%，最高保额在50万，患者参保过后每月使用哌柏西利的支付费用仅需5000左右，这极大的降低了患者的经济负担，使中国患者治疗方案可与国际标准治疗方案同步。
单建贞教授：目前全球有三款CDK4/6抑制剂，而哌柏西利是全球第一款和中国首款CDK4/6抑制剂。根据现有的国际、国内指南，均推荐CDK4/6抑制剂作为HR+晚期乳腺癌的一线治疗方案，但由于医保、价格等原因，使得CDK4/6抑制剂的可及性大大受限，诸多患者无法获得最有效的治疗方案。随着CDK4/6抑制剂的降价，西湖益联保的实施，将为患者极大的减轻经济负担。其中，西湖益联保包括了整个杭州及浙江省的省级医院都可参保，这将覆盖极大一部分患者，患者可以在家定期口服药物，不必频繁来医院化疗，即保障的患者的获益，又保证了患者的生活质量，还减轻了患者的经济压力，可谓一举多得。我相信这是杭州市为全国省市做出的社会主义模板，未来将会推广至全国。
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