2021年3月12日，国家I类抗癌新药、新一代微管抑制剂优替德隆（优替帝®）获批上市，适应症为联合卡培他滨用于既往经蒽环类或紫杉类药物治疗的晚期乳腺癌患者，这意味着晚期乳腺癌患者将迎来新的治疗选择。根据最新研究数据表明，乳腺癌已超越肺癌成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤，中国每年新发病例数约有41.6万，年死亡人数12万。3%~8%的乳腺癌患者初诊时即为转移性，且接受规范治疗的早期乳腺癌患者也有30%-40%会发展为晚期乳腺癌，中位生存期只有3年。因此，如何延长生存期是当前晚期乳腺癌治疗的首要目标。化疗作为晚期乳腺癌重要的治疗手段，多年以来进展十分缓慢，而随着优替德隆获批上市，其将成为继紫杉醇之后又一个优秀的化疗药物，进一步改变中国晚期乳腺癌的治疗标准。
图1.优替德隆临床研发历程
2020晚期乳腺癌化疗举步维艰，紫杉耐药患者可选药物少之又少
目前，化疗药物品种繁多，其中最具有代表性的药物是第三代化疗药物，以紫杉醇为代表的抗微管类药物。令人遗憾的是，尽管紫杉醇临床疗效显著，但大部分乳腺癌患者仍然面临着耐药及肝、肾功能的损伤等。既往使用过蒽环类药物的晚期乳腺癌患者，一线使用紫杉醇治疗原发性耐药的发生率高达55%，而6项前瞻性研究汇总分析显示，辅助/新辅助治疗阶段使用过紫杉类药物，两年内复发转移一线再使用紫杉类的患者生存期只有10.8个月。近年来，曾有不同的药物尝试去攻克紫杉醇耐药的困境，如白蛋白紫杉醇、艾立布林等，但获益有限。一项白蛋白紫杉醇对比紫杉醇治疗晚期乳腺癌的研究中，尽管白蛋白紫杉醇组延长患者PFS至5.29个月（P=0.006），但OS（P=0.374）无显著差异，而在STUDY-301研究中，对于整体人群，艾立布林与卡培他滨二者PFS和OS无统计学差异。另外，联合方案和单药方案方案相比，缓解率和PFS有提高，但生存期没有显著延长。一项吉西他滨+紫杉醇对比紫杉醇单药化疗的研究中，联合用药的缓解率（41.4% vs 26.2%，P=0.0002）、中位无疾病进展时间（6.14 vs 3.98个月，P=0.0002）方面有一定优势，但中位生存期延长有限（18.6 vs 15.8个月，P=0.0489）。因此，晚期乳腺癌患者迫切需要新的抗肿瘤药物，克服紫杉耐药，延长生存期。
图2.紫杉耐药患者中，使用化疗单药及联合治疗的PFS和OS
基因工程改造的新一代微管抑制剂优替德隆，引领化疗药物新突破
新一代微管抑制剂优替德隆是国际上首次利用天然埃博霉素产生菌或异源宿主菌为起始菌，通过独特的组合生物合成技术及粘细菌基因工程育种技术研发出的先导化合物，其疗效和安全性较紫杉醇有了大幅改善。另外，虽然优替德隆主要的作用机制与紫杉类药物类似，但其和紫杉醇的结合位点不完全一致，其亲和力更强，抗肿瘤活性也显著强于紫杉醇，其促聚合作用和乳腺癌肿瘤抑制效果是紫杉醇的2倍以上。同时，对于作用靶点的改变以及药物泵出的紫杉耐药机制，优替德隆可不受影响。在体外实验中，对于多药耐药的乳腺肿瘤细胞，优替德隆的半数抑制浓度（IC50）均值只需12nM，因此作为基因改造的新一代微管抑制剂，优替德隆是具有新型化学结构的中国原创新药，可有效地改善紫杉耐药问题。
图3.优替德隆的结合位点与紫杉醇不完全一致
图4.优替德隆的抗肿瘤活性强于紫杉醇
权威指南推荐，PFS和OS双重获益加持，成为晚期乳腺癌化疗新标准
在治疗实体瘤的I期临床研究中，优替德隆在生物体内具有广泛的组织分布和代谢，且易通过血脑屏障，脑组织中血药浓度较高，代谢产物体外毒性检验无明显活性，连续给药具有良好的药代动力学和耐受性。
在优替德隆单药治疗紫杉耐药的晚期乳腺癌Ⅱ期临床研究中，85.7%（60例）的患者接受化疗线数≥2，这部分紫杉耐药的难治性晚期乳腺癌患者客观缓解率（ORR）达到了28.57%，PFS达5.4个月。安全性方面，血液学和肝肾功能毒性低，3级不良反应发生率低。研究结果令人鼓舞，值得进一步开展III期临床研究。
图5.优替德隆单药治疗紫杉耐药的晚期乳腺癌的疗效和安全性
由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头完成的优替德隆开放性、多中心、随机对照Ⅲ期临床研究，在中国的26家医院开展，入组了405例既往使用蒽环和紫杉类方案治疗失败的晚期乳腺癌患者，按2∶1进行随机分组，其中联合用药组（n=270）接受每周期21天的优替德隆＋卡培他滨，对照组（n=135）接受卡培他滨单药，直至疾病进展或发生不可接受的毒性反应。结果显示，相对于卡培他滨单药组，优替德隆联合治疗组的客观缓解率（49.8% vs 26.7%，P＜0.0001）和临床获益率（60% vs 33.3%，P＜0.001）均显著提高近一倍，无进展生存时间（PFS）由4.11个月显著延长至8.57个月，疾病进展风险降低54%，而总生存时间（OS）由15.7个月显著延长至20.9个月，死亡风险降低31%，且无论患者的既往晚期阶段化疗史、是否内脏转移及HER2与HR状态，PFS和OS均有显著获益。
图6.优替德隆联合卡培他滨治疗既往接受过蒽环或紫杉晚期乳腺癌患者的PFS和OS
安全性方面，优替德隆联合组三级以上的不良反应低，其中三级以上血液系统毒性（16.5% vs 15.4%），肝肾功能异常（1.9% vs 4.6%），尽管三级以上外周神经病变的发生率较高，但96%的患者均可恢复至0-1级，中位恢复时间只需3周，无4级外周神经病变发生，外周神经病变具有可控、可逆、恢复快等特点。既往化疗药物最大的不良反应即是骨髓抑制，常造成患者剂量减低或者停药，严重影响患者的生活质量和生存时间，而优替德隆联合卡培他滨的骨髓抑制发生率与卡培他滨单药的发生率接近，联合用药并不会增加骨髓抑制的发生率，极大程度提高患者的依从性。
随着优替德隆联合卡培他滨的III期临床研究结果公布，其获得了国际、国内领域专家的高度认可，两次入选 ASCO 口头报告，研究论文也发表于顶级肿瘤学期刊 Lancet Oncology 和Annals of Oncology，而且已被纳入 2020 年 CSCO 乳腺癌诊疗指南和晚期乳腺癌专家指南推荐。因此，本研究结果证实优替德隆联合卡培他滨作为既往接受蒽环或紫杉类药物治疗的乳腺癌患者，无论是晚期一线、二线及以上的治疗方案，其PFS和OS双重获益显著，且没有明显的骨髓抑制和肝、胃肠道毒性，将成为晚期乳腺癌患者化疗新标准。
图7.优替德隆联合卡培他滨的安全性数据
综上所述，既往晚期乳腺癌化疗进展缓慢，生存获益有限，不同的药物之间PFS和OS之间没有显著差异，而且紫杉类药物在辅助治疗中广泛应用，使得晚期乳腺癌耐药问题日益凸显，因此临床急需新的抗肿瘤药物，克服紫杉耐药。优替德隆作为新一代的微管抑制剂，其PFS和OS显著延长，且安全性突出，可最大程度避免患者的骨髓抑制和肝、胃肠道损伤，将改变晚期乳腺癌的治疗格局。另外，乳腺癌药物联合治疗已成为一种趋势，优替德隆上市后与其他现有药物进行联合治疗，包括抗体靶向药物、新型抗肿瘤免疫疗法，以及不同作用机制的小分子TKI等，其在晚期乳腺癌的不同线数及早期乳腺癌的新辅助/辅助治疗或许都将绽放新的光彩，为整个乳腺癌领域带来变革。
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