2019年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会发布了法国为期十年的PRODIGE 7研究结果。作为全球第一个对比腹腔热灌注化疗（Hyperthermic introperitoneal Chemotherapy，HIPEC）联合细胞减灭术（Cytoreductive Surgery，CRS）和单纯CRS治疗结直肠癌腹膜转移的研究，其阴性结果一时间掀起世界各地肿瘤专家的强烈反应，对于“HIPEC对结直肠癌腹膜转移治疗价值”的解读狂潮至今仍狂热不止、众说纷纭。PRODIGE 7结果显示短时间内给予以奥沙利铂为基础的大剂量HIPEC不应再使用，完全切除肉眼可见病灶的细胞减灭术应被认为是腹膜转移治疗的主要手段，近日，研究的最终结果于肿瘤学顶级期刊《柳叶刀•肿瘤》(The Lancet Oncology）发表。
研究背景
潜在可切除结直肠腹膜转移的外科治疗在过去15年中发生了深刻变革。临床实践中，手术切除和HIPEC常常联合应用，而CRS+HIPEC的获益尚未在前瞻性试验中进行评估。PRODIGE 7研究旨在评估HIPEC加入CRS中对结直肠癌腹膜转移患者的作用[1]。
方法：研究设计和入组人群
PRODIGE 7是一项在法国17个癌症中心进行的随机、开放标签的Ⅲ期临床试验。2008年2月11日~2014年1月6日间，265例患者被纳入该项研究。133例患者接受了CRS+HIPEC治疗，HIPEC方法包括开放式和闭合式，开放式HIPEC采用奥沙利铂460mg/m2灌注30分钟，闭合式HIPEC采用360mg/m2灌注30分钟。全身化疗（400mg/m2氟尿嘧啶和20mg/m2亚叶酸）于HIPEC前20分钟静脉滴注。132例患者仅接受CRS而未接受HIPEC。所有患者在术前和/或术后接受全身化疗±靶向治疗。
该研究的主要终点是总生存期（overall survival，OS）；次要终点为无复发生存期（relapse-free survival，RFS），无腹膜复发生存期（peritoneal-free survival ，PFS），安全性和术后并发症。
结果：CRS是治疗结直肠癌腹膜转移治疗策略的基石
两组的基线人口学特征、肿瘤特征和既往治疗（手术和化疗）相似。CRS+HIPEC组133例患者中119例（89%）腹膜转移灶完全切除，而单纯CRS组132例患者中121例（92%）腹膜转移灶完全切除。两组的诊断腹膜转移到CRS的中位时间分别为149天[四分位距（IQR）112~230天]和164天（IQR 117~260天）（见表1）。
表1.意向治疗人群的治疗特征
中位随访63.8个月（IQR 53.0~77.1个月），CRS+HIPEC组与CRS组的中位OS分别是41.7个月（95%CI 36.2~53.8个月）和41.2个月（95%CI 35.1~49.7个月）[风险比1.00（95.37%CI 0.63~1.58个月）；分层的log-rank检验P=0.99]，无显著差异。CRS+HIPEC组1年和5年总生存率分别为86.9%和39.4%；CRS组分别为88.3%和36.7%。治疗组间中位RFS差异无统计学意义（13.1个月vs 11.1个月；P=0.43）（见图1）。两组间PFS无显著差异。两组多处转移发生率相似[CRS+HIPEC组39例（29%），CRS组41例（31%）]。在接受间歇性或单纯术后全身化疗的患者中，CRS+HIPEC组术后出院至新化疗周期开始的中位时间明显长于CRS组[67天（IQR 50~85天）vs 56天（IQR 45~68天）；P=0.0036]。
图1.意向治疗人群总生存 (A)和无复发生存 (B)曲线
安全性分析显示，在第30天时，每组中各有2例（2%）治疗相关死亡。两组间30天严重（3级或以上）并发症的发生率相似[CRS+HIPEC组56例（42%），而单纯CRS组42例（32%）；P=0.083]；然而，CRS+HIPEC组的60天严重并发症更为常见[两组分别是34例（26%）和20例（15%）；P=0.035]（见表2）。
表2.意向治疗人群的死亡率和发病率
综上，研究数据表明，CRS+以奥沙利铂为基础的HIPEC并未显示OS获益，且联合方案严重并发症的发生率更高。由此可见，CRS是治疗结直肠癌腹膜转移治疗策略的基石，而HIPEC未能带来额外获益，或可还会增加患者术后并发症的风险。
临床意义重大！
PRODGE 7研究未能证实CRS中加入HIPEC可带来额外生存获益。在这种联合治疗策略取得令人鼓舞的生存结果十年后，该研究第一次评估了HIPEC的具体作用。研究数据表明，CRS后行HIPEC没有带来更多获益，这对临床实践有重要的意义。
CRS组41个月的中位OS大大超出预期。在PRODGE 7研究中，CRS组的中位OS几乎是2003年荷兰Ⅲ期试验中CRS+HIPEC组的两倍，而该研究中仅37%的患者完全切除了肉眼可见病灶[2]。这一发现表明，彻底的细胞减灭术是决定结直肠癌腹膜转移术后生存的最重要因素[2-5]。
PRODIGE 7研究的两组患者治愈（即5年无疾病进展）率近15%，与之前发表的数据相似[6]。无复发生存曲线在24个月后趋于平稳，可能是由于超过5年随访后，两组患者的存活和无疾病复发的比例达到稳态。基于以上数据可见，两个治疗组的中位RFS没有显著差异，复发的频率和模式在治疗组之间没有差异——这是不支持以奥沙利铂为基础的HIPEC作为局部治疗的强有力的论据。
PRODIGE 7研究对预防性应用以奥沙利铂为基础的HIPEC的有效性提出质疑。在另外两项随机Ⅲ期临床研究中[6-7]，与全身化疗相比，预防性应用HIPEC（与PRODIGE 7研究方案相同）并未使患者腹膜转移显著减少。但延长奥沙利铂在腹膜中的暴露可提高HIPEC的疗效。在PRODIGE 7研究中，以奥沙利铂为基础的HIPEC仅给药30分钟。在其他方案中，HIPEC的给药时间最长为120分钟[8]。自PRODIGE 7研究开展以来，其他研究[9-10]已表明，奥沙利铂局部反应与暴露时间有关。未来，以奥沙利铂为基础的HIPEC的应用剂量和持续时间的相关研究结果值得期待。
事后亚组分析中，CRS+HIPEC组腹膜癌病指数（PCI）为11~15的患者的中位OS和RFS比CRS组要长。这一结果或可作为HIPEC未来用于PCI为11~15人群的研究基础，以期使这些患者实现完全或接近完全手术切除。
总而言之，研究未能证实与仅接受CRS治疗结直肠癌腹膜转移的患者相比，接受CRS+基于奥沙利铂的HIPEC治疗患者生存期增加。研究显示完全切除肉眼可见病灶的CRS是治疗腹膜转移的主要手段，同时提出HIPEC作为局部治疗的未来研究方向，这对结直肠癌腹膜转移的临床实践具有重要意义。
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