当地时间2021年2月11-13日，恰逢中国新春佳节，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）以线上形式顺利召开。泌尿男生殖系统肿瘤相关研究的学术前沿和进展呈现在世界同道面前，给我们提供了一场丰盛的“学术盛宴”。
在膀胱癌领域，本次会议共收录了相关研究超过百篇，重点关注在晚期膀胱癌的药物研发和临床药物试验上。但在膀胱尿路上皮癌中保留膀胱综合治疗领域又有了新的研究和探索，取得了令人鼓舞的成果，必将推动膀胱癌治疗水平的提高。本文将从膀胱癌保留膀胱的研究中进行全方位、多角度、深层次的解读，以飨读者。
国家癌症中心//中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科副主任，外科教研室副主任
中国中西医结合学会泌尿专业委员会肿瘤学组副组长
北京肿瘤学会泌尿肿瘤专业委员会副主任委员兼秘书长
北京中西医结合泌尿专业委员会副主任委员
北京健康促进会泌尿外科专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会常务委员
中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会肾癌学组委员
北京医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
膀胱尿路上皮癌是最常见的泌尿男生殖系恶性肿瘤，根据病理上膀胱肌层是否受侵分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。目前，根治性膀胱切除术是卡介苗治疗失败的NMIBC以及MIBC患者的标准治疗方案，但术后生活质量下降。随着麻省总医院提出了在MIBC患者中保留膀胱的三联疗法（Tri-modality Therapy, TMT），在不影响患者生存的情况下保留了膀胱器官功能，被NCCN指南所推荐于临床实践，成为了膀胱癌领域的一大研究热点。
一、卡介苗无应答的NMIBC保留膀胱治疗的模式探索
卡介苗（BCG）膀胱灌注治疗一直是高危NMIBC患者接受经尿道膀胱肿瘤电切术后或膀胱原位癌的首选治疗方案，但BCG治疗后局部复发者以根治性膀胱切除术为主，再次保留膀胱治疗的方案少。N-803 (Anktiva，ImmunityBio.Inc)是基于IL-15突变体的免疫刺激融合蛋白，可刺激NK细胞和CD8+ T细胞的增殖及激活从而产生抗肿瘤疗效。美国UCLA公布的一项多中心II/III期临床研究中，分析了80例BCG无应答的高危NMIBC合并原位癌患者接受Anktiva联合BCG膀胱灌注治疗的疗效。结果显示，完全缓解（Complete Response, CR）率达72%。对于CR的患者，12个月时仍保持CR的比例高达59%，中位CR维持时间为19.2个月（7.6-26.4个月）。无4-5级严重不良反应且无免疫治疗相关不良反应发生。截至当前，87.5%（70/80）的患者仍保留了膀胱（NCT03022825）。
2020年1月KEYNOTE-057研究揭示了帕博利珠单抗可用于BCG无应答的NMIBC患者。此次ASCO-GU报道了延长随访后该研究的结果（NCT02625961）。该II期临床试验拟入组BCG无应答的膀胱原位癌患者并计划接受为期24个月的帕博利珠单抗单药治疗，研究终点设定为CR率。共分析了96例患者疗效，CR率为40.6%（39/96例），其中3例CR维持时间≥18个月，9例≥24个月，没有患者进展到MIBC。临床试验结束后延长随访期间，40例（41.7%）患者出现复发接受了根治性膀胱切除术。副作用可耐受，3-4级免疫治疗相关不良反应发生率仅占3%。该研究更新随访结果后认为，拒绝根治性膀胱切除术的膀胱原位癌患者，接受帕博利珠单抗单药治疗后可获得良好而持久的抗肿瘤疗效，是可选择的保留膀胱治疗方案。
法国一项回顾性研究总结了热灌注化疗（HIVEC）在BCG无应答的高危NMIBC患者中的疗效。自2016年6月至2019年10月该研究共纳入53例患者并接受HIVEC治疗，其中29例是BCG无应答者，24例是无法接受BCG治疗者。中位随访18个月，膀胱保留率达92.4%。1年无复发生存（Recurrence-Free Survival, RFS）为60.5%。1年时BCG无应答者和无法接受BCG治疗者的RFS分别是52%和70%。研究者们认为对于无法接受BCG治疗的高危NIMBC患者，HIVEC是一种有效可行的保留膀胱治疗模式。
此外，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）正在进行的一项I期临床试验（(NCT04179162）拟入组BCG治疗后复发的高危NMIBC患者，探索膀胱内灌注吉西他滨联合BCG治疗在保留膀胱时的安全性与两种药物的最大耐受剂量。
二、MIBC保留膀胱综合治疗的研究进展
哈佛大学医学院附属麻省总医院（MGH）所探索的保留膀胱TMT方案已被NCCN指南所推荐应用于临床，作为MIBC部分患者可选择的治疗方案。TMT方案，即最大化经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）后联合以顺铂为主的同步放化疗，随后接受二次TURBt，达到CR者再次接受同步放化疗以期保留膀胱。共475例患者接受了TMT，CR率为88％，中位随访4.55年后，5年OS为57％，膀胱保留率达到70％。鉴于免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期膀胱癌中的客观有效性，其价值不仅在NMIBC保留膀胱方案中被重视，在MIBC中的临床研究成果也令人鼓舞。
Mayo Clinic的一项III期随机对照研究（INTACT, NCT03775265）探索了TMT联合阿特珠单抗在MIBC患者中的安全性。此次ASCO-GU上报道了73例MIBC患者的安全性，其中36例只接受TMT，37例接受TMT联合阿特珠单抗。整体上联合阿特珠单抗组有23例发生了3级及以上不良反应，但考虑均与免疫治疗无关。研究者考虑到阿特珠单抗的联合治疗方案并未增加免疫相关不良事件，准备纳入更多患者采用TMT联合阿特珠单抗，探索阿特珠单抗在保留膀胱中的价值。
一项全球多中心双盲随机对照III期临床试验（KEYNOTE-992, NCT04241158）拟纳入636例cT2-T4aN0M0的MIBC患者，探索同步放化疗联合帕博利珠单抗在保留膀胱治疗中的疗效。主要研究终点设定为膀胱无事件发生率。目前正在全球19个中心入组患者，期待帕博利珠单抗在MIBC保留膀胱综合治疗中的疗效。
美国一项多中心II期临床试验探索了MIBC患者接受新辅助化疗后风险可控的保留膀胱治疗方案（NCT02710734）。拟入组cT2-T3N0M0的膀胱癌患者并接受MVAC新辅助化疗。新辅助化疗前TURBt的标本用于基因测序以明确有无ATM, ERCC2, FANCC 或 RB1突变，而这些突变与肿瘤降期相关。存在至少1个突变且二次电切和影像学评估无肿瘤残留者开始主动监测（AS）；其余患者接受针对膀胱的局部治疗，包括腔内灌注治疗（NAC后<cT2），同步放化疗或根治性膀胱切除术。4个中心共入组了71例患者，90%接受了3周期MVAC。存在基因突变的患者中76%的患者NAC 后TURBt考虑cT0。截至2020年9月11日，31例患者接受了根治性膀胱切除术，5例接受同步放化疗，7例接受膀胱灌注治疗，28例接受了AS。中位随访14.9个月（3.1-35.3），未接受膀胱切除的40例患者（AS 28例、同步放化疗 5例和膀胱灌注治疗7例）中，3例（均为AS）后续进行了挽救性膀胱切除术。整体患者的保留膀胱率是55%，其中AS组保留膀胱比例是89%。该研究仅是中期结果分析，但我们仍可发现，依靠新辅助化疗疗效联合基因分子分型或许可筛选出更适合膀胱保留策略的MIBC患者。
三、保留膀胱综合治疗在淋巴结阳性的局部进展期MIBC中的探索
淋巴结阳性、无远处转移的MIBC比远处转移的患者预后好。然而，此类患者很少纳入膀胱癌相关临床试验。因此，目前尚无大样本的前瞻性临床试验探索适合于淋巴结阳性MIBC患者的治疗模式。鉴于ICIs在NMIBC、MIBC及晚期膀胱癌中的客观有效，以及免疫治疗与放疗之间潜在的同步增敏效应。美国国立卫生研究院（NIH）发起INSPIRE研究旨在明确同步度伐单抗治疗、度伐单抗辅助治疗在局部进展期膀胱癌中的作用。此项随机对照II期临床试验拟入组III期（N1-2M0）膀胱癌患者，且病理证实为单纯或混合类型的尿路上皮癌。患者需在随机分组前接受≥3周期的诱导化疗，且无疾病进展。若患者诱导化疗期间未进展，则被随机分组为同步放化疗组或同步放化疗联合度伐单抗组。同步放化疗联合度伐单抗组患者将接受同步放化疗联合度伐单抗治疗，而对照组只接受单纯同步放化疗。主要研究终点是CR率，定义为治疗结束8-10周后影像学上无可测量的淋巴结，且膀胱镜检查和活检阴性。次要研究终点是OS, PFS, 和膀胱内无事件发生率，不良事件发生率和挽救性膀胱切除率。本研究设定的是两组均提高25%的临床CR率（37.5%和62.5%）。拟入组114例患者。此项研究首次在淋巴结阳性的局部进展期膀胱癌中探索同步放化疗±ICIs的疗效，已于2020年8月开始入组患者，期待此研究的结果报道（NCT04216290）。
小结
以上内容为大家解读了2021年ASCO-GU会议中关于膀胱癌保留膀胱治疗的最新进展。在不影响患者预后的前提下如何保留器官以提高生活质量一直是肿瘤治疗领域中研究热点和焦点，保留膀胱的综合治疗方案从一开始针对的局限期MIBC，逐渐扩展到面对BCG无应答的NMIBC和淋巴结阳性的MIBC患者，取得的初步成果令人鼓舞，同时也期待着已开展的研究项目顺利实施和重大突破。同时，中国医学科学肿瘤医院膀胱癌多学科协作团队近期发表在Cancer Research and Treatment上关于“Neoadjuvant Chemotherapy-Guided Bladder-Sparing Treatment for Muscle-Invasive Bladder Cancer”的II期临床试验初步结果显示，通过真实的新辅助化疗疗效对MIBC患者分层，显著应答的患者接受保留膀胱综合治疗后具有良好的膀胱保留率、预后以及生活质量。期待国内外后续研究成果的报道，也期待世界上有更多的研究深入探索，希望为膀胱癌患者提供更好的治疗选择。
（作者：曹传振，寿建忠；单位：国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 泌尿外科）
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