近年来，无论是膀胱癌，还是胃癌和乳腺癌，药物进展都十分迅速。作为我国常见的三大恶性肿瘤，其治疗的发展一直临床肿瘤学者重点关注的内容，也从一定程度上反映了肿瘤领域药物治疗的进展方向。为此，【肿瘤资讯】特别邀请到蒋鹏教授、俞鹏飞教授、许红霞教授和许晨璞教授，分别畅谈膀胱癌、胃癌和乳腺癌的药物治疗进展。
膀胱癌靶向治疗进展迅猛，填补了晚期治疗空白
蒋鹏教授：膀胱癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤，尿路上皮癌是其主要病理类型，约占90%，其他少见类型包括鳞癌、腺癌、小细胞癌等，通常我们所说的膀胱癌实际上是指膀胱尿路上皮癌。晚期或转移的膀胱尿路上皮癌的预后通常较差，一线的治疗方式为以铂类为基础的联合化疗，但是有超过一半的患者因肾功能不全、恶病质或其他并发症而不能耐受。
近年来膀胱癌药物治疗突飞猛进，尤其是免疫治疗领域，同时在靶向治疗领域也取得了重大突破。2019年4月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准厄达替尼（Erdafitinib）上市，用于治疗含铂化疗进展后伴有FGFR突变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，标志着膀胱癌进入精准治疗时代。
来自多中心、开放标签、Ⅱ期BLC2001研究的结果显示，99例患者接受了中位5个周期的厄达替尼治疗，确认的客观缓解率（ORR）为40%。在既往接受过免疫治疗的22例患者中，确认的ORR为59%。在整体人群中，厄达替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为13.8个月。
膀胱癌靶向治疗的另一大突破由中国学者贡献。2020年10月，Clinical Cancer Research在线发表了由北京大学肿瘤医院郭军教授和中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授共同牵头，评估了RC48-ADC在HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的活性的Ⅱ期研究结果。数据显示，RC48-ADC在已经接受过治疗的HER2阳性转移性尿路上皮癌患者(包括免疫治疗失败的患者)中，确认的ORR为51.2%，中位PFS为6.9个月，中位OS为13.9个月。
尿路上皮癌是仅次于乳腺癌、胃癌的第三大HER2高表达肿瘤，在尿路上皮癌抗HER2治疗的探索过程，既往针对HER2的TKI并未取得突破，而RC48-ADC的成果，很好的填补了临床治疗的空白。RC48-ADC也有望于2021在国内上市，成为全球首个获批用于HER2阳性尿路上皮癌的抗体偶联药物。
随着对膀胱癌分子生物学更为深入的探索，未来，在膀胱癌领域，同样有望根据不同的生物学特征采用不同的治疗方案，也期待未来能够有更多靶向药物问世。此外免疫治疗联合靶向治疗也是重要的研究探索方向之一。
胃癌化疗、靶向和免疫齐头并进，围手术期治疗火花四溅
俞鹏飞教授：我国胃癌的早诊率较低，多数患者确诊时已为进展期。对于局部进展期胃癌，D2根治术是其标准术式，但单纯的手术治疗难以获得满意的疗效，基于多种手段的围手术期治疗可以改善患者预后。
在辅助化疗方面，欧美推荐ECF（表柔比星＋顺铂＋氟尿嘧啶）、FLOT（多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶）方案围手术期化疗，而东亚主要是XELOX（S-1、卡培他滨+奥沙利铂）的术后辅助化疗。将S-1方案与单纯手术进行对比的ACTS-GC研究和将XELOX方案与单纯手术进行对比的CLASSIC研究分别确认了S-1和XELOX方案在辅助化疗中的地位，但研究显示，在Ⅲ期胃癌患者中S-1单药或XELOX疗效不尽如人意。那么对于该类分期较晚的患者应采取怎样的辅助化疗方案？日本的Ⅲ期JACCRO GC-07临床研究，对比了pⅢ期胃癌D2根治术后，S-1/多西他赛方案和S-1单药方案在胃癌术后辅助化疗的疗效。结果显示，S-1/多西他赛较S-1单药辅助化疗无复发生存（RFS）显著获益。刚刚结束的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上更新了该研究的RFS和总生存（OS）数据，双药组3年RFS率（67.7% vs 57.4%, HR=0.715）和OS率（77.7% vs 71.2%, HR=0.742）均显著更高, 进一步支持S-1/多西他赛作为pⅢ期胃癌辅助化疗方案。此外，基于2019年公布的ARTIST-2研究和RESOLVE研究，进展期胃癌开启了SOX方案辅助化疗的新模式。
新辅助治疗的目的在于降低肿瘤分期，提高R0切除率，提高患者整体生存。2019年，中国RESOLVE研究和韩国PRODIGY研究的公布，推进了东亚术后辅助治疗模式向围手术期治疗模式的转变，为局部进展期胃癌围手术期治疗提供了证据支持。RESOLVE研究显示，围手术期SOX较术后XELOX的3年无病生存（DFS）率明显改善（62.02% vs 54.78%，HR=0.79）；PRODIGY研究中，DOS（多西他赛＋奥沙利铂＋S-1）新辅助治疗组3年无进展生存（PFS）率显著优于S-1辅助治疗组（66.3% vs 60.2%，HR=0.70）；2020年ASCO-GI公布的RESONANCE初步结果显示，SOX新辅助化疗提高了R0切除率（94.8% vs 83.8%，P＜0.001）。目前，关于新辅助化疗的方案选择、最佳疗程等方面尚无统一的标准方案。
在局部进展期胃癌的围手术期分子靶向治疗和免疫治疗方面，已有多项研究开展，并显示了初步的疗效和安全性。值得一提的是，CheckMate 577研究首次在接受过新辅助放化疗后的可切除食管癌和胃食管交界部癌患者中观察到纳武利尤单抗用于辅助治疗的价值，有望成为这类患者的标准治疗方案。期待围手术治疗的更多新进展和新探索，进一步提高局部进展期胃癌的R0切除率，更好改善患者预后。
乳腺癌辅助化疗仍是基石地位，三药联合方案为患者带来新的选择
许红霞教授：三阴性乳腺癌（TNBC）约占全部乳腺癌的10%～25%，多见于年轻女性。TNBC异质性强，恶性程度高，诊断时原发肿瘤较大，组织分级高，腋窝淋巴结转移者较多，同时侵袭性强，远处转移常见，术后3年内早期复发风险高。
根据NCCN指南以及St Gallen乳腺癌共识，蒽环类联合紫衫类药物的化疗方案是标准的辅助治疗策略。如何优化化疗的应用是TNBC研究领域的重要课题之一。一部分临床研究尝试调整蒽环和紫杉类药物的剂量，探索密集或增量减量应用的疗效优化；还有一部分临床研究探索在蒽环和紫杉类基础上联合其他药物，如卡培他滨。
CBCSG010研究是由邵志敏教授牵头和领导，中国乳腺癌协作组织（CBCSG）开展的的一项全国多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验，旨在评估卡培他滨联合紫杉/蒽环类药物用于TNBC患者辅助治疗的有效性和安全性。该研究从2012年开始入组，一共筛选了636例患者，最终有585例患者成功入组。通过中位67个月的随访，卡培他滨联合组的5年DFS率显著高于对照组（86.3％ vs 80.4％；HR，0.66；95％CI，0.44~0.99；P =0.044）。5年RFS率（89.5％ vs. 83.1％，HR=0.59，95% CI 0.38–0.93，P=0.02）和5年DDFS率（89.8％ vs. 84.2％， HR=0.63，95% CI 0.40–1.0， P=0.048）均显著高于对照组。并且与对照组相比，卡培他滨联合组五年总生存率提高了2.6%（卡培他滨组93.3％；对照组90.7％；HR, 0.67; 95% CI, 0.37–1.22; P=0.186）。此外，试验组的毒副反应并未升高。 CBCSG010作为全球唯一一个针对三阴性乳腺癌，使用蒽环类和紫杉类药物，同时联合卡培他滨后能够增效的临床试验。该试验为三阴性乳腺癌的辅助化疗增加了治疗策略和优选治疗方案。
许晨璞教授：在新的治疗时代，化疗仍然不可或缺，只是在细分不同治疗人群时，化疗的角色和地位、治疗时机不同。所以现在所谓 “去化疗”治疗应该有条件限制，患者可能只是在某一时段中能够进行“去化疗”，但在全程管理中，化疗的地位和作用暂时无法被完全取代。
对于无驱动基因突变的肿瘤患者来说，化疗仍是重要治疗手段，也是免疫、分子靶向药物耐药后的重要补充治疗；化疗联合靶向、免疫治疗达到“锦上添花” 作用。当然，鉴于化疗的毒性较大、疗效有限等问题，化疗的未来需自身优化，新技术（ADC，纳米技术等）助力化疗药物更加有效低毒，继续探索精准预测化疗效果的生物标志物任重道远。
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