随着蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMIDs）的广泛应用，多发性骨髓瘤（MM）患者的生存得到了极大提高，近年来，随着CD38单抗等靶向药物和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫治疗的发展应用，为复发难治性MM（RRMM）的治疗提供了新选择，MM正向可有效控制的慢性病转变。新冠疫情的到来，为2020年蒙上了灰暗的色调，转眼间2020年已过，新的一年已经到来。回顾2020年，MM诊疗领域出现了哪些重磅研究？MM是否已成为可有效控制的慢性病？请跟随小编往下看，本文特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和郝牧研究员为您奉上2020年度MM领域基础与临床重磅研究大盘点。
中国医学科学院北京协和医学院二级教授/主任医师，博士生导师
中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟 副主席
整合医师协会血液专业委员会 副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会 主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤瘤专业委会常委
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委
发表论文400余篇，SCI论文120余篇。
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
实验血液学国家重点实验室研究员
博士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专委会多发性骨髓瘤学组副组长
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员及秘书
中国医师协会整合血液病学专委会委员
中国病理生理学实验血液学会青年委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会非编码RNA与肿瘤演进专委会委员
中华血液学杂志通讯编委
在Journalof Clinical Investigation，Leukemia，Clinical Cancer Research等国际知名期刊上发表专业论文30余篇。获国家自然科学基金、中国医学科学院科技创新工程、中国医学科学院青年医学人才奖励项目、天津市自然科学基金等10余项国家级及省部级科研项目资助。获教育部科技进步二等奖等。研究方向：浆细胞肿瘤分子发病机制及逆转策略
MM基础研究点精要
MM表观遗传学
全面地描述了HMCLs的表观遗传景观。发现了新的与骨髓瘤进展和耐药相关的表观遗传修饰。基于超级增强子和抑制区域的风险评分，以及药物反应的表观遗传生物标记物，是MM精确诊疗的新工具。
染色体可及性升高促进基因表达调控原件的活化，可反映肿瘤细胞基因表达活性，与MM细胞异常基因表达水平一致。通过表观遗传分析，可作为MM患者基因表达，尤其是癌基因表达和预后评估的重要指标。
MM代谢组学分析
MM微环境中的脂肪细胞较正常脂肪细胞促进MM细胞增殖，MM患者的骨髓脂肪增加的基因表达参与了脂类分解和脂肪代谢，MM细胞诱导了脂肪细胞的脂肪分解，脂肪代谢在MM发生发展中发挥了重要作用。
MM细胞加速了巨噬细胞内铁代谢，保证了MM细胞高水平的铁需求；阻断MM细胞与巨噬细胞之间的铁转运，为MM治疗提供了新思路。
高危MM定义更新
15个临床研究中共7077例MM患者预后危险分层分析，纳入2227例患者，综合ISS分期、17p-、LDH、t(4;14)、1q扩增五大指标建立“R2-ISS分期”，分为低、低中、中高、高危四组，分组更均匀，无进展生存（PFS）、总生存（OS）具有明显统计学差异。
6个临床研究中共805例MM患者基因表达谱分析发现92个基因与MM预后密切相关，将基因表达谱纳入危险分层，有一定的分层价值。
MM免疫微环境
危险度越高的冒烟型MM（SMM）患者外周血循环肿瘤细胞（CTC）数量越高，＞1CTC/uL的SMM患者转化为MM风险更高。
难治程度更高的MM患者naive T细胞更少，表达TIGIT和CD127；难治患者微环境存在明显的异质性，部分患者T细胞亚群功能失常严重，导致免疫治疗反应不佳；肿瘤细胞转录组分析与患者临床疾病进展有平行关系，表现为MYC上调等。
CD38单抗（Dara单抗）可使MM患者T细胞免疫组库发生动态改变，治疗过程中CD8+细胞毒性T细胞数量增多，Dara单抗可能促进抗MM细胞克隆生长，实现临床疗效。
循环肿瘤DNA（cfDNA）可以表现出MM骨髓克隆的基因组复杂性，高水平的循环浆细胞是MM独立的预后不良因素。
MM耐药相关进展
Melflufen和美法仑能完全抑制RRMM患者骨髓中恶性浆细胞的克隆生成，Melflufen的效力至少比美法仑高100倍，是RRMM患者治疗新选择。
APG-2575（新型BCL-2抑制剂）体外表现出细胞凋亡诱导活性，与来那度胺联合使用治疗耐来那度胺和硼替佐米的RRMM具有增强/协同作用，联合来那度胺治疗携带1q21扩增的高危MM有效。
摘要号1353研究揭示了一种不依赖于CRBN的IMIDs耐药的新型分子机制，并提示NCOR2-MYC途径可能成为IMIDs耐药患者新的治疗靶点。
抑制GCK可诱导细胞生长抑制并触发凋亡，尤其在RAS突变MM细胞中，GCK抑制剂通过独立于CRBN的机制下调KZF1，可能是RAS突变MM，特别是IMIDs耐药RRMM患者新的治疗药物。
MM患者骨髓微环境可通过TRAF2介导对IMIDs耐药，不依赖于CRBN-IKZF1/3轴，为联合MEK/ERK通路抑制剂与IMIDs耐药性并改善患者预后提供了理论依据。
MM临床进展盘点精要
SMM的危险分层与早期干预
危险度分层：Mayo 2008模型、西班牙骨髓瘤工作组模型、Mayo 2018模型、IMWG 2019模型。
目前SMM治疗的两个思路：延缓与治愈。Rd/R早期干预显著延长高危SMM的PFS和OS。KRd-R早期干预高危SMM治疗反应高，总反应率（ORR）达100%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率94.4%，8年进展率仅9%，OS达100%。
GEM-CESAR多中心2期临床试验：入组90例高危SMM，KRd诱导缓解后行自体移植（ASCT），移植后KRd巩固治疗及Rd维持治疗，中位随访35.2个月，35个月PFS为92%，35个月OS为96%。
高危SMM 2年进展风险超过50%，目前高危SMM接受治疗已逐渐成为共识，不管是ASH指南还是NCCN指南。治疗方案包括来那度胺单药或来那度胺联合小剂量地塞米松或参加临床试验。低危或中位SMM进展风险小，不建议早期干预，可随访观察。
第二代新药的一线治疗
2013年以后MM新药越来越多，目前针对新诊断MM（NDMM）的标准治疗策略主要根据危险分层及是否适合ASCT选择合适的诱导治疗和巩固治疗方案，PIs和IMIDs是初诊MM治疗的基石。
FORTE Ⅲ期研究对比KRd-ASCT vs KRd12 vs KCd-ASCT治疗＜65岁的NDMM患者，结果显示KRd-ASCT组持续微小残留病灶（MRD）阴性（＜10-5）率高，无进展生存（PFS）显著延长；维持治疗前MRD水平及维持治疗方案影响PFS，MRD阳性患者两药维持治疗可带来PFS获益。
IFM/DFCI 2009研究对比一线ASCT与二线ASCT对MM生存的影响，结果显示一线ASCT组患者进展或死亡风险降低30%，即使在MRD检测不到10-6的患者中，一线ASCT组患者PFS依然优于巩固化疗组，表明ASCT可达更深缓解。8年随访后两组PFS2和总生存（OS）无差异。
EMN02/HO95Ⅲ期研究对比了移植后RVd巩固和无巩固治疗患者的生存，显示RVd巩固治疗可明显延长PFS，OS也有一定的获益。高危组患者双次ASCT可延长PFS。
BMT CTN 0702研究对比维持治疗vs双次移植vs VRD巩固，结果显示ASCT后巩固未改善PFS和OS，高危患者二次ASCT能明显延长PFS。
真实世界研究显示RVd已成为NDMM患者首选标准治疗，中位OS达10年以上。老年患者RVd需减量。
Rd成为不适合ASCT患者MM治疗的骨架。MAIA研究显示Rd-Dara可显著延长MM患者PFS，一线Dara治疗并不会影响二线Dara的疗效。DRd将逐渐成为不适合ASCT患者MM的一线标准治疗。
目前，对于不适合ASCT的NDMM患者，一线VRd诱导治疗9个疗程后来那度胺维持治疗或DRd治疗。而对于适合ASCT的患者，一线VRd或Dara为基础的四药联合诱导治疗后行ASCT，标危患者行来那度胺维持治疗，高危患者来那度胺联合硼替佐米维持治疗；对于某些标危患者，可适当延迟ASCT时机，VRd4个疗程诱导治疗后来那度胺维持治疗。
靶向BCMA的免疫治疗
BCMA是一个近乎完美的MM治疗靶点，近年来针对BCMA靶点的免疫治疗已成为热点。包括CAR-T细胞治疗、BiTE抗体和ADC治疗。
KarMMa研究显示，治疗反应率和生存与细胞数有关，随CAR-T剂量增加，PFS延长。12个月无事件生存（EFS）达78%，中位PFS为8.8个月，中位OS为19.4个月。
LEGEND-2中位随访30个月，完全缓解（CR）患者中位PFS为28.2个月，未CR患者中位PFS仅3.2个月；CR患者中位OS未达到，未CR患者中位OS仅7.5个月。CARTITUDE-1研究显示，ORR达96.9%，严格意义上的完全缓解（sCR）率为67%，MRD阴性率93%，1年PFS率76.6%，1年OS率88.5%。
针对BCMA的双靶点抗体最新研究数据显示，ORR在33-64%，安全性良好。其他双靶点抗体包括CD3联合GPRC5D抗体，ORR为50%；FCRh5联合CD3抗体，ORR为53%。
Belamaf是第一个上市的靶向BCMA的抗体药物偶联物（ADC）药物，DREAMM-1研究中35例RRMM患者的ORR为60%，中位PFS为12个月，角膜不良反应达69%。2020年ASH会议上报道了DREAMM-2研究Belamaf治疗≥3线RRMM的Ⅱ期研究结果，ORR达60%，应答持续时间（DOR）近1年。
另一款靶向BCMA的抗体药物偶联物（ADC）药物MEDI2228治疗RRMM的更新临床研究数据显示ORR达66%，中位DOR为6个月。
其他新药
新型IMIDs Iberdomide联合Dd/Vd治疗RRMM，ORR分别为42.9%和60.9%。
排版编辑：Marie
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