本文精选5篇在2021年3月发表的结直肠癌领域文献。
Neo-RAS：初始RAS突变型重新转为RAS野生型——“RAS突变清除”再添新证据
通过甲基化和突变特征评估转移性结直肠癌（mCRC）患者ctDNA中RAS突变型向RAS野生型的真实转化率[1]
与RAS野生型的mCRC患者相比，RAS突变型mCRC患者因缺乏有效的靶向治疗选择而预后不良。近期的液体活检相关研究表明，在疾病的克隆进化过程中，RAS突变体克隆可能会在血浆中消失，因此抗EGFR单抗将会为这些患者的治疗带来新的希望。然而，循环肿瘤DNA（ctDNA）释放量低也可能导致检测到血浆中RAS突变减少，因此必须更准确地识别出真正发生RAS突变状态转变的患者。
在这项基于液体活检的研究中，研究人员通过对比结肠癌特异性甲基化谱和ctDNA突变特征，评估了患者接受任何线数治疗后疾病进展时的RAS突变状态，并探索血浆RAS突变型真正转变为野生型的发生率。在全球范围内，将突变panel或甲基化谱作为确认或排除ctDNA存在的可靠检测方式，“真实RAS转变”的百分比为37.5％。作者的系列文章提示：相较于未接受抗EGFR治疗的患者，接受抗EGFR单抗作为二线或后线治疗的患者有无进展生存期（PFS）获益趋势 （表1），而Bouchada等人的研究提示：近一半的初始RAS突变型转变为RAS野生型患者，接受抗EGFR治疗，患者的中位PFS较未转变者提高近3倍[2]。
表1. 二线或后线接受抗EGFR/VEGF治疗患者的中位PFS
小编说：分析mCRC患者的ctDNA可以监测疾病的时间异质性，并可指导个体化治疗。近期的研究表明，RAS突变型mCRC患者在克隆进化过程中会导致部分RAS突变克隆消失，并出现以血浆ctDNA中RAS野生型克隆普遍存在为特征的时间窗，即RAS突变型重新转为RAS野生型，因此，研究者们提出了一个全新的概念——“RAS突变清除”，也称之为“Neo-RAS”，并希望藉由ctDNA检测指导更多患者进行治疗方案选择，而初始检测为RAS突变型的mCRC患者亦有望获益于抗EGFR单抗治疗。
卡培他滨双周方案相比三周方案耐受性更好，毒性更低，且疗效相当
卡培他滨治疗转移性结直肠癌给药7天停药7天（7/7）相比给药14天停药7天（14/7）的安全性和有效性：一项回顾性研究[3]
临床试验中卡培他滨治疗mCRC的给药方案为给药14天，停药7天（14/7） ，21天为1个周期。为了改善耐受性，通常使用给药1周停药1周的替代治疗（7/7）。本研究的目的是明确与14/7给药相比，7/7给药的安全性和疗效。
在这项回顾性研究中，mCRC患者以7/7方案或14/7方案接受卡培他滨治疗。主要目的是根据药物减量和治疗延迟的频率判断各给药方案的耐受性，次要目的包括比较客观缓解率（ORR）、PFS、总生存期（OS）和给药方式的安全性。
在纳入的175例患者中，73例（41.7%）接受卡培他滨7/7方案，102例（58.3%）接受14/7方案。7/7和14/7组之间在药物减量（4% vs. 29%；P<0.001）和治疗延迟（22% vs. 43%；P=0.004）方面均存在统计学显著差异（图1）。
图1. 主要研究结果：药物减量和治疗延迟的发生率单因素分析结果
14/7组中任何不良反应的发生率(45% vs. 72%；P<0.001)，尤其是掌跖红肿疼痛(18% vs. 45%；P<0.001)均显著增高。在ORR、PFS或OS方面未观察到显著差异（图2）。
图2. 卡培他滨7/7方案或14/7方案给药的PFS和OS
本研究表明与接受14/7方案的患者相比，接受7/7方案的mCRC患者的药物减量和治疗延迟发生率显著减少，并且未观察到疗效的差异，但还需要前瞻性研究来证实这些结果。
小编说：以卡培他滨或氟尿嘧啶为基础的化疗方案是mCRC治疗的基石，卡培他滨采用口服给药，相较于氟尿嘧啶减少了患者置管的麻烦，且7/7方案与靶向药物治疗的双周方案更为匹配，患者依从性增加；同时与14/7方案相比毒性减少，疗效相当，值得在前瞻性研究中进一步探索以解决含卡培他滨化疗方案和靶向药物治疗同步的问题。
值得一提的是，由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头的多中心、开放标签、随机、Ⅲ期CLASSIC研究有望为中国人群使用卡培他滨双周方案提供进一步证据，该研究在RAS和BRAF野生型mCRC患者中评估西妥昔单抗联合卡培他滨对比西妥昔单抗作为FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）联合西妥昔单抗一线诱导治疗后维持治疗的疗效和安全性，研究中卡培他滨采用双周方案：第1~10天口服给药，剂量为850 mg/m2，每天2次，2周为1个周期。目前研究正在入组中，期待研究结果早日披露。
靶向TGFβ1治疗显示出抗肿瘤潜力
中和TGFβ1通过免疫调节和肿瘤内在机制显示出疗效[4]
转化生长因子-β（TGFβ）具有促进晚期肿瘤进展和抑制抗肿瘤免疫应答的能力，是肿瘤治疗中一个有前景的靶点。然而，TGFβ在正常组织中也发挥多种作用，特别是在器官形成过程中，这也造成了对TGFβ阻断所带来的毒性的担忧。TGFβ阻断剂的剂量限制性心血管毒性可能是由于三种TGFβ同工酶全部被阻断导致的，肿瘤中TGFβ的主要亚型是TGFβ1，而TGFβ2和TGFβ3似乎更多是参与到心血管发育的过程。近期研究数据表明，在临床前移植瘤模型中，选择性靶向TGFβ1可以提高免疫检查点抑制剂PD-1单抗的疗效，且无心血管毒性。
为了进一步探索TGFβ特异性亚型阻断的治疗潜力，研究人员开发了靶向成熟TGFβ1或TGFβ3的中和单抗，与泛TGFβ单抗1D11平行在移植结肠癌模型CT26和内源性黑色素瘤模型TiRP这两个临床前模型中进行了测试。
结果观察到阻断TGFβ1（而非阻断TGFβ3）可增加结肠癌CT26模型中预防性细胞疫苗的抗肿瘤有效性。这种效应与泛TGFβ阻断相似，与肿瘤中活化的CD8 T细胞浸润增加，调节性T细胞和髓源性抑制细胞水平降低有关。相反，在内源性黑色素瘤模型TiRP中，研究人员观察到TGFβ1特异性单抗单药治疗即可发挥疗效，而TGFβ3单抗无治疗活性。在T细胞耗竭小鼠中也能观察到该疗效，因此，在该模型中TGFβ1阻断的抗肿瘤作用是肿瘤固有的，而不是免疫介导的。从机制上讲，TGFβ1阻断通过延迟表型转换增加小鼠存活率，可将初始黑色素瘤转化为恶性程度更高的无色素性黑色素瘤，这一过程类似于上皮间质转化（EMT）。
该研究证实TGFβ1是肿瘤治疗靶向的相关亚型，不仅可与免疫检查点抑制剂联合使用，还可与其他免疫治疗（如癌症疫苗）联合使用。而且，TGFβ1阻断剂也可作为单药治疗，通过肿瘤内在效应阻断EMT样转变。由于难治性黑色素瘤通常表达将TGFβ1与EMT相关基因关联的基因特征，这些结果支持TGFβ1特异性单抗在黑色素瘤中的临床开发。
小编说：Bintrafusp alfa（M7824）是一种同时靶向TGF-β和PD-L1的双功能融合蛋白。在正常组织中，TGF-β信号通路的激活通常会抑制增殖，而在肿瘤微环境中，TGF-β信号通路的激活则在促进肿瘤发展的过程中扮演重要角色[5-7]，主要包括: 通过固有或适应性通路抑制抗肿瘤免疫应答、促进肿瘤血管生成、促进EMT及促进纤维化等，这些过程会削弱PD-1/L1单抗等免疫检查点抑制剂的活性，甚至导致耐药。双重靶向PD-L1和TGF-β通路可通过既独立又互补的抗肿瘤免疫抑制作用，具有增强抗肿瘤活性的潜力。
M7824可同时阻断PD-L1和TGF-β1从而发挥抗肿瘤作用，目前M7824用于宫颈癌、胆管癌、肺癌等多种肿瘤治疗的相关研究正在进行中，期待这些研究数据可以为肿瘤患者带来全新治疗选择。
单药binimetinib在NRAS密码子61突变肿瘤患者中初步显效
Ⅱ期NCI-MATCH试验中，binimetinib在NRAS密码子12/13和密码子61突变肿瘤患者中的差异结果[8]
临床前和临床数据表明，对于NRAS突变的肿瘤，通过MEK抑制剂（如binimetinib）进行下游抑制可能有效。
NCI-MATCH是一项多中心开放标签的Ⅱ期研究，旨在评价分子谱特征指导的靶向药物选择。入组试验主方案的患者通过NGS进行肿瘤活检和分子谱分析。除黑色素瘤外，其他NRAS突变肿瘤患者入组子方案Z1A：一项评价binimetinib单药疗效的单臂研究。本文主要报道子方案的研究结果，该研究主要终点为ORR，次要终点包括PFS和OS。一项事后分析探索了NRAS突变类型与临床结局的相关性。
总计47例携带NRAS密码子12、13或61突变的难治性实体瘤患者入组接受了治疗。观察到的毒性适中，30%的患者因binimetinib相关毒性而停止治疗。ORR为2.1%（1/47例患者）。1例携带NRAS密码子61突变的恶性成釉细胞瘤患者获得了持久的部分缓解（PR）。1例携带NRAS密码子61突变的结直肠癌患者达到未证实的PR，另外2例携带NRAS密码子61突变的结直肠癌患者病情稳定至少12个月。探索性分析发现，携带NRAS密码子61突变（n=8）的结直肠癌患者OS（P=0.03）和PFS（P=0.007）显著长于携带密码子12或13突变（n=16）（图3）。
图3. 携带NRAS密码子12/13突变或密码子61突变的结直肠癌患者OS及PFS
综上，单药binimetinib在NRAS突变的肿瘤中没有达到预期的疗效，而NRAS密码子61突变的结直肠癌患者OS和PFS延长这一结果值得进一步研究。
小编说：MEK抑制剂（如binimetinib）单药进行下游抑制可能对NRAS突变的肿瘤疗效有限，通过联合抑制RAS及上游信号通路可能会对NRAS突变患者的治疗发挥更大作用。目前，抗EGFR单抗联合高选择性KRAS G12C抑制剂（MRTX849）治疗KRAS G12C突变型晚期肠癌的Ⅲ期KRYSTAL-10研究（NCT04793958）正在进行中。
AXEPT研究中PPI对氟尿嘧啶组生存结局的具有积极影响
质子泵抑制剂（PPI）的使用与mCRC患者化疗疗效：随机Ⅲ期试验（AXEPT）的事后分析[9]
通常认为合并使用PPI与卡培他滨治疗胃肠道肿瘤的不良结局相关，研究人员使用AXEPT试验的数据集分析了PPI对卡培他滨和氟尿嘧啶疗效的不同影响。AXEPT试验是一项Ⅲ期随机试验，证明了在mCRC患者中联合或不联合贝伐珠单抗时，mXELIRI（改良的XELIRI：卡培他滨加伊立替康）非劣效于FOLFIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康）。
在符合方案集（n=620）患者中，有合并用药信息的患者（n=482）被纳入该事后分析。PPI使用者定义为：在研究期间20%或更长时间使用卡培他滨联合任何PPI。调整分层因素后，评估治疗-PPI使用的相互作用。
结果显示在482例患者中49例（10.1%）使用PPI。在PPI使用者中，mXELIRI组的OS比FOLFIRI组差。相反，在未使用者中，mXELIRI组的OS显著优于FOLFIRI组。同样，在PPI使用者中观察到mXELIRI与FOLFIRI相比PFS有更差的趋势，但在非使用者中未观察到（图4）。对于OS和PFS，治疗方案-PPI使用相互作用具有显著性。
图4. PPI使用者及非PPI使用者接受FOLFIRI或mXELIRI治疗的PFS及OS
PPI使用和氟尿嘧啶类药物在OS和PFS方面的显著相互作用表明，mCRC患者PPI与氟尿嘧啶联合相较于卡培他滨可能是更优选择。
本研究显示PPI的使用和氟尿嘧啶类药物类型之间存在显著的相互作用。在接受FOLFIRI治疗的患者中，PPI使用者的中位OS和中位PFS在数值上比非使用者更长，分层分析存在显著差异。相比之下，mXELIRI治疗的患者在PPI使用者和非使用者之间未显示出中位OS和中位PFS的统计学差异。这种相互作用主要来自PPI对氟尿嘧啶组生存结局的积极影响，而不是PPI对卡培他滨组的负面影响。综上，本研究表明：对于正在接受PPI治疗的mCRC患者，氟尿嘧啶（而非卡培他滨）可能是更合适的选择。
1.Nicolazzo C, Barault L, Caponnetto S, et al. True conversions from RAS mutant to RAS wild-type in circulating tumor DNA from metastatic colorectal cancer patients as assessed by methylation and mutational signature[J]. Cancer Lett. 2021 Mar 18;507:89-96.
2. Bouchahda M, Saffroy R, Karaboué A, et al. Undetectable RAS-Mutant Clones in Plasma: Possible Implication for Anti-EGFR Therapy and Prognosis in Patients With RAS-Mutant Metastatic Colorectal Cancer[J]. JCO Precis Oncol. 2020 Sep 16;4:PO.19.00400.
3. Bryson E, Sakach E, Patel U, et al. Safety and Efficacy of 7 Days on/7 Days off Versus 14 Days on/7 Days off Schedules of Capecitabine in Patients with Metastatic Colorectal Cancer: A Retrospective Review[J]. Clin Colorectal Cancer. 2021 Mar 16;S1533-0028(20)30170-5.
4. Canè S, Snick JV, Uyttenhove C, et al. TGFβ1 neutralization displays therapeutic efficacy through both an immunomodulatory and a non-immune tumor-intrinsic mechanism[J]. J Immunother Cancer. 2021 Feb;9(2):e001798.
5. Principe DR, Doll JA, Bauer J, et al. TGF-β: duality of function between tumor prevention and carcinogenesis[J]. J Nat Cancer Inst 2014;106(2):djt369.
6. Pickup M, Novitskiy S, Moses HL. The roles of TGFβ in the tumour microenvironment[J]. Nat Rev Cancer 2014;13(11):788-99.
7. Cox TR, Erler JT. Molecular pathways: connecting fibrosis and solid tumor metastasis[J]. Clin Cancer Res 2014;15;20(14):3637-43.
8. Cleary JM, Wang VX, Heist RS,et al. Differential Outcomes in Codon 12/13 and Codon 61 NRAS-Mutated Cancers in the Phase 2 NCI-MATCH Trial of Binimetinib in Patients with NRAS-Mutated Tumors[J]. Clin Cancer Res. 2021 Feb 26;clincanres.CCR-21-0066-E.2021.
9. Kim SY, Lee JS, Kang J, et al. Proton Pump Inhibitor Use and the Efficacy of Chemotherapy in Metastatic Colorectal Cancer: A Post Hoc Analysis of a Randomized Phase III Trial (AXEPT)[J]. Oncologist. 2021 Feb 28.
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