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刘韬教授：抗肿瘤生物靶向药的药品管理和药事服务模式转变

2021年05月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，在肿瘤治疗领域随着抗肿瘤生物靶向药的兴起，肿瘤治疗的效果已经有了显著的提升，那么，这些新型抗肿瘤药物和过去传统的抗肿瘤化疗药物之间在管理上有哪些区别？在原研药和生物类似药上应该作何取舍？本期我们特邀中山大学肿瘤防治中心（以下简称“中肿”）刘韬教授，请她谈谈个人的看法。

刘韬

教授，硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心药学部主任，中山大学药学院硕士生导师
美国药剂师协会-广东省药学会药物治疗管理（MTM）培训药师及带教师资
广东省药学会抗肿瘤药物处方审核培训师资
主持及参与国家自然科学基金青年基金、广东省科学技术厅、广东省中医药管理局、广东省药学会课题研究
研究方向：抗肿瘤及相关治疗药物合理使用评价
中国医药教育协会临床药物依赖性防治与评价分会副主任委员
广东省药学会老年药学专业委员会青年委员会主任委员
广东省药学会肿瘤用药专家委员会常务副主任委员
中国药学会第二届抗肿瘤药物专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床药学专委会委员

中肿抗肿瘤生物靶向药合理使用经验

近年来，随着新型抗肿瘤药物的快速研发上市以及通过国家谈判纳入医保支付范围和带量采购等政策利好，抗肿瘤药物的可及性得到极大提升，患者的有效治疗也得到进一步保障。作为医院药学工作者，我们非常关注抗肿瘤药物在临床应用过程中的规范性和安全性，在这一点上，国家亦出台了相关文件予以指引，例如：《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）》以及《抗肿瘤药物临床应用管理办法》（试行）。

新型抗肿瘤药物，包括小分子靶向药和大分子抗体类药物，后者还包括抗体偶联药物，以及免疫检查点抑制剂等。在合理使用的过程中，需要关注六项基本原则，包括：其一，用药前明确组织病理学诊断，对于某些难以获取病理诊断的肿瘤，可参照国家相关指南或规范；其二，在使用药物的过程中，还需要参考患者基因突变的情况，因为靶向药设计开发的依据是分子水平上的信号通路改变，因此，患者在使用此类药物时，部分药物还需要进行相应靶点的检测；其三，遵循适应证使用，因为说明书上的适应证和用法用量都是在上市前根据非常严谨的临床研究结果，才得到国家药品监督管理部门的批准；其四，当前诸多新型药物快速上市，选择药物时应对疗效、安全性、经济性、可及性等因素进行综合考量，使治疗更具有成本-效果比；其五，抗肿瘤药物在上市之前开展的临床试验中，用药人数有限，而且部分新型抗肿瘤药物往往会以一个发病率较低的瘤种作为上市适应证进行开发，说明书往往会落后于快速发展的临床实践，诸多循证医学证据没能及时在说明书上体现。因此，临床医生和药师在药物使用过程中发现具有足够循证医学证据且能够保障药物安全、有效使用的情况时，需要及时和生产企业进行反馈，而生产企业亦有责任向国家药监部门进行申报，从而使药品说明书更具有科学性和规范性；其六，医疗机构和生产企业都有责任及时上报抗肿瘤药物的不良反应，尤其是要重点监测新的和严重的不良反应，以确保患者的药物治疗安全。

中肿作为承担国家肿瘤防治重任的三甲专科医院，多年来坚持以患者为中心，开展以多学科诊疗(MDT)团队为引领的肿瘤患者全程化管理。药学部以合理用药为核心，逐步构建从诊疗到康复、从医院到社区，为广大患者提供用药前、中、后全程化药学服务。用药前，构建具有专科特色的信息化平台：处方拦截系统，基于药品说明书、诊疗规范、权威指南中的循证医学证据，在处方和医嘱系统中对抗肿瘤药物进行包括适应证、用法用量、溶媒选择、滴注时间等规则设置，目前我们正在不断优化专科专病专药审方知识库，以实现安全用药关口前移。用药中，基于“中肿掌上就医APP智慧用药系统”，可以为患者提供个性化靶向药物服药指导、注意事项提醒、不良反应处理指引等。同时，临床药师积极参加MDT团队，为在院患者提供疑难病例会诊、医嘱审核、方案制订、评估监测以及用药教育等药学监护服务。用药后，通过“癌痛患者智能评估随访系统”和双通道“肿瘤药学门诊及疼痛联合门诊”，为患者提供线上线下咨询服务，解答患者用药疑问，全面构建肿瘤患者诊前、诊中和诊后的专科化智慧型全链条药学服务体系，为保障医疗安全、改善患者就医体验进行了积极探索并取得良好成效，获得了2019年度药事管理典型案例奖及“合理用药·中国行动”医疗团队实践奖等荣誉。

新型抗肿瘤药物和传统药物的管理差异

传统化疗药物的分子量较小，结构简单明确，且理化性质相对稳定，制备过程中修饰的范围也很明确；而单抗类的新型抗肿瘤药物属于生物制剂，分子量大，通常是传统药物的100-1000倍，结构非常复杂，而且存在不同的亚型，对温湿度、光照等外在环境改变非常敏感，因此必需要有严格的生产流程控制及合适的储存条件，且在制备过程中对结构的修饰有许多选择，而不同的选择最终可导致生物制剂的性质完全不同。在生产制备过程中，传统药物可精确预测化学过程，因此也是可以完全复制的，而且采用各种分析工具很容易完全定性。而生物制剂的生产是依赖于独特的活细胞系的，过程复制繁琐，而且由于是相关分子的混合物，不可能确保完全复制。

对于化学药物进行仿制的工艺流程已经非常成熟，可以通过仿制药一致性评价对药物结构、理化性质等进行全程质量把控；对于单克隆抗体类药物，这些药物都是通过基因改造生物工程技术开发而来，所用到的细胞株来源，开发过程中的温度、湿度、光照等条件，以及储运过程都会对其结构、理化性质甚至生物活性产生影响。因此，单抗类药物在入库验收、在库储存、调剂配置以及输注使用过程中，都需要更加精细化的把控，以尽量避免药物的稳定性发生变化而对用药安全产生影响。

生物类似药的使用需要严格监测

抗肿瘤生物类似药研发上市，既为广大患者带来了更多的药物选择，亦为抗肿瘤药物的可及性提供了切实有效的保障。生物类似药与原研药选择的细胞株，发酵过程、提纯方法和生产工艺等不完全相同，因此生物类似药与原研药也不尽相同。同时，由于生物类似药的研发时间和在临床上应用的时间尚短，在应用过程中应注重对安全性、有效性和免疫原性的监测，进而搜集更多的临床数据以指导药物规范使用。

新背景下药师药学服务模式的转变

由于愈来愈多的新型抗肿瘤药物和诊疗技术的出现，使得肿瘤患者的生存得到极大的提升。因此，在我国的慢性病发展规划纲要之中，已经把恶性肿瘤和高血压、糖尿病等一起列为需要进行全生命周期管理的病种。药师要发挥专业优势，积极融入到肿瘤患者慢病管理团队中。

随着口服小分子靶向药物的上市，需要居家进行治疗的患者日趋增多，在居家治疗过程中，患者可能会遇到药物使用方法、使用时机、不良反应处理、以及药品保存等的疑问，此时，药师可以进行线上线下的宣教帮助患者答疑解惑。对于需要注射的新型抗肿瘤药物，作为药师可以在团队中发挥参与制定个体化治疗方案及用药监测的作用，例如：对于单克隆抗体药物和细胞毒药物，中肿对患者基于药代动力学、药效动力学以及药物基因组学，开展了血药浓度监测，以明确药物剂量、疗效和不良反应之间的关系，为临床合理用药提供科学依据。

药学门诊是新时代背景下药师转型的重要阵地，中肿在2016年开设了由药师和临床医师联合出诊的疼痛联合门诊，为癌痛患者进行个体化用药方案的制定和诊疗管理；2018年开设了线上线下的肿瘤用药咨询门诊，这些门诊为及时解决患者用药问题发挥了积极作用。当前，我们正基于中肿患者移动医疗平台拓展用药前依从性和用药后安全性评估，对患者居家治疗进行系统评估及全程追踪，以期基于大数据为患者提供更加全面的药学服务。