近年来，靶向治疗已成为G1/2神经内分泌肿瘤主要的治疗方法和研究热点之一，靶向VEFGR的舒尼替尼和索凡替尼等先后取得了较好的疗效。2021年1月15日~17日期间，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上的一项大会口头报告公布了AXINET研究的最新结果，但较为遗憾的是，另一靶向VEGFR的药物阿昔替尼并未明显改善晚期G1/2非胰腺神经内分泌肿瘤患者的无进展生存（PFS），但阿昔替尼联合长效醋酸奥曲肽（奥曲肽LAR）组显示了更高的有效率，且联合治疗具有可耐受的安全性。目前独立的影像评估中心还在进行下一步盲态影像评估进行PFS分析。
研究背景
肿瘤血管生成在神经内分泌肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。阿昔替尼作为一种选择性VEGFR1/2/3抑制剂，在多个血管生成依赖的实体瘤中显示出了较好的疗效。AXINET研究旨在评估阿昔替尼用于晚期G1/2非胰腺神经内分泌肿瘤的疗效和安全性。
研究方法
AXINET是一项随机、双盲、Ⅱ/Ⅲ期临床研究。研究入组标准是：分化程度为G1/2的胰腺外的神经内分泌肿瘤患者，ECOG评分为0～2分，既往最多接受过2种全身治疗方案的治疗，但既往治疗方案中不含抗血管生成的药物，且在入组前的12个月内出现疾病进展。符合入组条件的患者按1:1随机分配接受奥曲肽LAR（30mg IM Q4W）联合阿昔替尼（5mg BID）或安慰剂治疗，直至疾病进展或初不可耐受的毒性。分层因素包括患者诊断至入组时间（＞或＜12个月），原发肿瘤部位（胃肠道vs非胃肠道）和Ki-67 指数（＜5% vs＞5%）。研究的主要终点为无进展生存（PFS），次要终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性、生化疗效和生物标志物（图1）。
图1.研究设计
AXINET研究为Ⅱ/Ⅲ期两阶段设计的临床研究，研究单侧α值设定为0.025，β值＜0.11，检验效能＞89%。Ⅱ期研究中，采取Simon’s随机化设计，RADIANT-2研究中的数据作为历史对照，6个月的PFS率拟在此基础上提升15%，计划入组105例患者。Ⅲ期研究的样本以Ⅱ期研究的结果为基础，计划再入组148例患者，故Ⅱ期和Ⅲ期两阶段共计计划入组253例。最终分析时需要达到结局的事件数为151例。
研究结果
最终，该Ⅱ/Ⅲ期研究共纳入256例患者参与随机（Ⅱ期106例，Ⅲ期150例），阿昔替尼组和安慰剂组分别为126例和130例。入组患者的主要临床特征包括（以下均为阿昔替尼组对比安慰剂）：两组患者平均年龄62岁vs 60岁，性别比例、分化程度、原发肿瘤的部位、是否伴有类癌综合征、患病至接受随机的时间间隔、既往治疗方案、既往接受全身治疗线数等方面均平衡较好，未见明显差异。对于两组患者而言，G2分化程度占72%，原发肿瘤部位以胃肠道（GI）为最常见，[GI（59%）、肺（28%）、其他部位（13%）]。既往治疗情况：手术（48%）、SSA（48%）、PRRT（3%）、依维莫司（13%）、化疗（13%）和其他治疗（4%）（图2）。
图2. 两组患者基线情况
最终患者的PFS分析结果提示，阿昔替尼组对比安慰剂组数值上更长，但两组患者的PFS并未达到显著统计学差异（中位PFS：17.2个月vs 12.3个月，HR=0.816，P=0.169）（图3）。疗效分析显示，阿昔替尼组对比安慰剂组，ORR显著更高（17.5% vs 3.8%，P=0.0004）（图4）。
图3. 两组患者PFS
图4. 两组患者疗效对比
不良反应方面，阿昔替尼组的总体和3～4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率均高于安慰剂组，（两组3～4级TRAEs：52% vs 14%），两组患者均有被报道治疗相关性死亡，阿昔替尼组1例（死于心脏衰竭），安慰剂组2例（死于心肌梗死和肝肾综合征）。常见的TRAEs包括腹泻（63% vs 36%）、无力（52% vs 32%）、高血压（50% vs 29%）、黏膜炎（29% vs 12%）、厌食（24% vs 13%）、手足综合征（18% vs 3%）；两组常见的3～4级TRAEs包括：高血压（21% vs 7%）、腹泻（14% vs 2%）、手足综合征（3% vs 0%）、腹痛（3% vs 0%）、恶心（2% vs 1%）（图5）。总体而言，阿昔替尼组发生率较高的TRAEs与既往阿昔替尼已知的毒性谱基本一致。
图5. 两组患者不良反应发生情况
研究结论
尽管这一研究并未观察到阿昔替尼联合奥曲肽LAR治疗晚期G1/2非胰腺神经内分泌肿瘤可以带来显著的PFS获益，但联合方案具有更高的客观缓解率，并且联合方案也具有可耐受的安全性。目前独立的影像评估中心还在进行下一步盲态影像评估进行PFS分析。
四川大学华西医院腹部肿瘤科主治医师
四川省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员会副主任委员
四川省肿瘤学会胆胰专委会委员兼秘书
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专业委员会委员
四川省国际医学交流促进会肿瘤学多学科治疗（MDT）专业委员会委员
中国免疫学会会员
从事肿瘤放射治疗、化疗、靶向治疗等内科综合治疗
负责四川省卫生健康委员会课题，参研国家自然科学基金课题、四川省科技厅课题等课题
参编专著2部，在国内外专业期刊发表多篇文献
四川大学华西医院放疗科主任
中国抗癌协会颅内肿瘤微创治疗专委会常委
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会放疗营养学组委员
中国抗癌协会第一届中西医整合肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会西部肿瘤放射治疗专委会副理事长
四川省肿瘤学会常务理事
四川省肿瘤学会胆胰专业委员会主任委员
四川省抗癌协会泌尿男性生殖肿瘤专委会常委
四川省医疗事故鉴定委员
四川省食管癌专委会委员
四川省分子靶向治疗专委会委员
四川省肿瘤放射治疗专委委员
目前针对分化良好的G1级或G2级胰腺外的神经内分泌肿瘤的全身治疗包括生长抑素类似物（SSAs）[1]、化疗、依维莫司[2]、肽受体放射性核素治疗（生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤）[3]等。舒尼替尼作为靶向VEGFR1/2/3、PDGFR的多靶点酪氨酸激酶抑制剂也在晚期胰腺神经内分泌肿瘤的治疗中显示出疗效[4]，开启了抗血管生成治疗在神经内分泌肿瘤治疗中的大门，随后的小样本研究也显示出舒尼替尼用于胰腺外神经内分泌肿瘤的治疗价值[5]。由我国自主研发的多靶点抗VEGFR新药索凡替尼更是在胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤中均显示了良好的疗效和安全性，也进一步证明了靶向VEGFR药物在神经内分泌肿瘤中的治疗价值[6,7]。因此，研发更多安全有效的抗血管生成药物将助于进一步改善神经内分泌肿瘤的治疗现状。
阿昔替尼作为另一种有效的、选择性的VEGFR1/2/3抑制剂，已被批准用于晚期肾细胞癌的治疗，其在神经内分泌肿瘤前期的小样本临床研究中也显示出疗效[8]。因此，AXINET研究拟探索在奥曲肽LAR的基础上联合阿昔替尼是否能进一步提高疗效。事实上，早在2011年于《柳叶刀》（Lancet）杂志上公布的著名III期临床研究RADIANT-2研究，便是类似的设计思路，探索在奥曲肽LAR的基础上联合依维莫司能否提高疗效，最终结果显示联合治疗显著地改善了PFS[9]。AXINET研究与RADIANT-2研究的设计，既有相似之处，也有革新。
AXINET研究纳入的全部为非胰腺来源的神经内分泌肿瘤患者，并且研究中合并类癌综合征的患者不足30%，因此更能体现两种药物联合在非胰腺神经内分泌肿瘤中的协同作用。结果也可以明显看出，阿昔替尼联合治疗组对比安慰剂联合治疗组显示了更长的PFS，两组中位PFS分别为17.2 个月和12.3个月。但最终的统计学检验却发现，两组患者该PFS的延长并未达到显著统计学差异（HR=0.816，P=0.169）。因此，仍不能从该研究中推论出联合治疗组能带来PFS获益。然而，分析RADIANT-2研究入组了429例患者，研究结果发现，依维莫司联合奥曲肽LAR组对比奥曲肽LAR组的PFS为16.4个月vs 11.3个月（HR=0.77，95% CI：0.59～1.00；P=0.026）。虽然两项临床研究的联合治疗组均较单药治疗组有数值上近5个月的中位PFS提高，但因样本量的不同，以及统计指标的差异，最终结果却是差异巨大。但我们尚不能从该研究中否认阿昔替尼联合奥曲肽LAR的价值，因为次要终点ORR获得了明显的提高，独立的影像评估中心也还在进行下一步盲态影像评估，因此，最终PFS改善能否达到统计学差异尚需等待进一步分析。
此外，联合治疗显示出获益趋势的同时也明显增加了治疗相关性毒性，尽管所有不良反应均为阿昔替尼的已知毒性，但3～4级腹泻和高血压发生率分别为13.6%和20.8%。因此，对于中位PFS超过1年的神经内分泌肿瘤患者而言，严重毒性反应的发生和管理仍是值得注意的地方。
尽管该研究主要观察终点为阴性，但是我们仍对抗血管生成治疗在非胰腺神经内分泌肿瘤的治疗前途充满信心，也期待能有更多诸如索凡替尼等的小分子口服靶向药物能够在神经内分泌肿瘤的研发中获得成功，在保证疗效的前提下带来更低且更易于控制的毒副作用，真正地改善神经内分泌肿瘤患者的“长期生存”。
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